评价 GTA182 在 MTAPnull/lost 的晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性的剂量递增和剂量扩展的 I 期临床研究

上海湃隆生物科技有限公司26 个研究点分布在 1 个国家开始时间: 2024年10月14日

适应症

试验速览

阶段: 1 期
状态: 进行中（未招募）
发起方
试验地点: 26
主要终点: GTA182 在 MTAPnull/lost 晚期实体瘤受试者给药后的剂量限制性毒性（DLTs）；

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

Ia 期（剂量递增阶段）（1）主要目的：评估 GTA182 在 MTAPnull/lost 晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性，以确定扩展期推荐剂量（RDEs）或最大耐受剂量（MTD）（如存在）。（2）次要目的：评估 GTA182 在 MTAPnull/lost 晚期实体瘤受试者中的药代动力学特征；评估 GTA182 在 MTAPnull/lost 晚期实体瘤受试者中的初步有效性。（3）探索性目的：探索与 GTA182 疗效相关的生物标志物。Ib 期（剂量扩展阶段）（1）主要目的：评估在 RDEs 剂量下 GTA182 在 MTAPnull/lost 晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性，以确认 II 期推荐剂量（RP2D）。（2）次要目的：评估在 RDEs 剂量下 GTA182 在 MTAPnull/lost 晚期实体瘤受试者中的药代动力学特征；评估在 RDEs 剂量下 GTA182 在 MTAPnull/lost 晚期实体瘤受试者中的初步有效性，为后续临床试验推荐剂量和适应症选择提供依据。（3）探索性目的：探索与 GTA182 疗效相关的生物标志物。

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
主要目的: 单臂试验
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至无上限（—）
性别: All

入选标准

•受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书（ICF），同意遵守研究方案；
•签署 ICF 时，≥18 周岁男性或女性受试者；
•ECOG 体力状态评分 0 或 1；
•能够提供存档的和 / 或基线期的肿瘤组织样本，以满足中心实验室 MTAP 纯合型缺失检测的最低组织要求或能够提供研究者认可的既往二代基因测序（Next Generation Screening）或 IHC 证实为 MTAP 纯合型缺失的检测报告；
•仅 Ia 期：经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤，经标准治疗失败或不耐受，或无标准治疗方案。优先纳入但不限于以下瘤种：非小细胞肺癌、胸膜恶性间皮瘤、胰腺癌、头颈鳞癌、食管癌、膀胱癌和恶性周围神经鞘瘤等（具体标准参见附录 1）；
•？队列 A，经组织学确诊的不能手术或放疗的 IIIB/IIIC 或 IV 期（AJCC 第 9 版）晚期非小细胞肺癌，驱动基因（包括但不限于 EGFR、ALK、ROS1、RET、MET14、NTRK、BRAF 突变）阴性，至少一线系统性治疗（包括含铂化疗和 / 或免疫治疗）后疾病进展，或不耐受一线治疗；
•？队列 B，经组织学或细胞学确诊的不可切除的晚期胰腺癌，至少一线系统性治疗后疾病进展，或不耐受一线治疗；
•？队列 C，经组织学确诊的不可切除的晚期胸膜间皮瘤，至少一线系统性治疗（包括含有培美曲塞的化疗和 / 或免疫检查点抑制剂）后疾病进展，或不耐受一线治疗；
•？队列 D，经组织学或细胞学确诊的晚期食管癌，经组织学或细胞学确诊的晚期食管癌，至少一线系统性治疗（包括化疗、靶向治疗和 / 或免疫治疗）后疾病进展，或不耐受一线治疗；
•根据 RECIST V1.1 标准，至少有 1 个可测量的病灶；针对 Ib 期研究中的队列 C，根据 mRECIST V1.1 标准，有可测量的病灶；
•首次给药前 7 天内根据以下实验室检查，判断受试者具有良好的骨髓功能、心、肺、肝、肾功能和凝血功能（研究药物首次给药前 14 天不允许输血或给予其他生长因子的支持治疗）：
•？骨髓功能：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5×10^9/L，血小板计数≥100×10^9/L 和血红蛋白≥90g/L；
•？肝脏：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，或总胆红素（TBIL）≤3×ULN （如有 Gilbert’s disease），针对晚期胰腺癌，梗阻性黄疸引流受试者的总胆红素≤ 2×ULN；AST 和 ALT ≤2.5×ULN（如伴肝转移，则≤5×ULN）；血清白蛋白（ALB）≥ 30g/L；
•？肾脏：血清肌酸酐浓度＜1.5×ULN；如果血清肌酸酐浓度≥1.5×ULN，则估计肌酸酐清除率必须 ≥ 50 mL/min（根据 Cockroft-Gault 公式）；
•？凝血（未接受抗凝治疗）：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。接受抗凝药物治疗者必须有 INR 和 / 或 APTT≤ 预期使用的治疗范围上限；
•具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署知情同意书开始直至试验药物末次给药后 180 天期间采取可靠的避孕措施。育龄期女性在首次试验药物给药前≤7 天内的血妊娠检测结果必须为阴性。
•首次给予试验药物前有充分的治疗洗脱期，定义如下：
•大手术≥ 4 周；放射治疗≥ 4 周（如放射治疗为不涉及肺腹盆的姑息立体定向放疗，则≥ 2 周）；放射性粒子治疗≥ 3 个月；核素治疗≥3 个月；自体移植（包括 CAR-T 及其他同类治疗≥ 3 个月；激素治疗≥ 2 周；化疗≥ 2 周（系统性化疗）；化疗≥ 6 周（亚硝基脲或丝裂霉素 C）；靶向治疗≥ 2 周（酪氨酸激酶抑制剂）；靶向治疗≥ 3 周（任何其他靶向药物）；靶向治疗≥ 4 周（靶向生物治疗）；免疫治疗≥ 4 周；具有抗肿瘤适应症的中药 / 中成药≥ 2 周；

排除标准

•既往抗肿瘤治疗（包括同步放化疗或手术治疗）的毒性尚未恢复至 CTCAE V5.0 等级评估≤1 级（脱发、疲乏、2 级的神经系统毒性等研究者判断无安全风险的毒性除外）；
•既往 3 年内曾发生其他恶性肿瘤，但已治愈的子宫颈原位癌、皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌除外；
•既往接受过 PRMT5 抑制剂和 / 或 MAT2A 抑制剂治疗；
•有临床意义的并发疾病，包括但不限于：
•（1）既往 6 个月内或目前患有心力衰竭或心肌梗塞、不稳定性心绞痛以及纽约心脏协会心功能分级第 II-IV 级；
•（2）既往 6 个月有高危不可控的心律失常：静息时心率>100 次 / 分的房性心动过速、显著室性心律失常（如室性心动过速）或高级房室传导阻滞（如 II 度房室传导阻滞 Mobitz II 型或 III 度房室传导阻滞）；
•（3）基线期存在心电图 QT/QTc 间期延长者（QTcF：男性>450 ms，女性>470 ms）（男女，QTcF 即采用 Fridericia 校正公式 QTcF=QT/RR^0.33 计算）；
•（4）基线超声心动图（ECHO）显示左室射血分数(LVEF)≤50%；
•（5）经药物治疗后仍控制不良的高血压（收缩压≥180 mmHg，舒张压≥110 mmHg）或糖尿病（糖化血红蛋白≥9.0%）；
•（6）严重主动脉瓣狭窄；
•（7）有临床显著意义的活动性感染，需要全身抗生素、抗病毒或抗真菌治疗；
•（8）伴有大量的浆膜腔积液，或控制不佳的浆膜腔积液者（定义为：携带引流管或引流频率超过每周 1 次）
•（9）筛查前 6 个月内发生脑卒中。基线 MRI 或 CT 扫描的中枢神经系统出血证据（受试者术后无症状 1 级出血稳定不足 3 个月）。
•（10）存在药物无法控制的癫痫发作；
•（11）合并严重肺部疾病，包括但不限于签署知情前 3 个月发生的肺栓塞、严重哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）（GOLD3 级以上）、限制性肺部疾病，或有活动性肺炎或间质性肺炎，肺功能检查提示肺功能重度受损者，存在大咯血风险的肺鳞癌；
•临床不稳定的脑转移，定义为有症状，需要类固醇、脱水药物或抗惊厥药物治疗、或需放疗以控制相关症状；存在脑膜转移，脑干转移，脊髓转移和 / 或压迫。经治疗后的脑转移已无症状，不需类固醇或脱水治疗，且已从前序治疗的急性毒性中恢复的受试者，可被纳入研究；
•无法吞咽药物或患有影响药物吸收的胃肠道疾病或其它吸收不良情况，比如肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、严重消化道溃疡、胃肠穿孔或急性消化道出血；或首次服用本试验药物前有严重的胃肠道相关毒性且未恢复至 2 级以下；
•存在活动性传染病的证据，包括梅毒（梅毒螺旋体特异性抗体，若阳性则应进行专科诊断）或人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性者，或活动性乙型肝炎者（乙肝表面抗原阳性且 HBV-DNA≥2000IU/mL）或活动性丙型肝炎者（丙肝病毒抗体阳性且 HCV-RNA 高于参考值上限）；结核（1 年内有活动性结核感染的证据）；如果基线时检测到 HBV DNA（即高于检测上限），则需要在开始试验药物治疗前至少 7 天开始预防性抗病毒治疗且需要同意每月进行一次 DNA 检测（或根据当地乙型肝炎专家建议治疗和随访）；
•既往有严重过敏史或已知对试验药物辅料成分过敏；
•既往有明确的神经或精神障碍史，如痴呆，依从性差者；
•在试验药物首次给药前 7 天内使用过强效细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）抑制剂，或在试验药物首次给药前 21 天内使用过强效 CYP3A4 诱导剂；
•研究者认为不适合参加本研究的其他原因。

结局指标

主要结局

GTA182 在 MTAPnull/lost 晚期实体瘤受试者给药后的剂量限制性毒性（DLTs）；

时间窗: DLT 观察期

治疗期间出现的不良事件（TEAEs）；

时间窗: 整个试验期间

治疗药物相关的不良事件（TRAEs）和严重不良事件（SAEs）的发生率和严重程度；

时间窗: 整个试验期间

次要结局

GTA182 在 MTAPnull/lost 晚期实体瘤受试者中的药代动力学参数，包括但不限于 Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞、λz、t1/2、CLz/F、Vz/F、MRT；(筛选期、治疗期)
根据 RECIST V1.1 标准评估 GTA182 在 MTAPnull/lost 晚期实体瘤受试者中的客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）；(整个试验期间)

研究者

发起方

上海湃隆生物科技有限公司

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