CTR20241309进行中（未招募）1 期
评价 YOLT-201 在转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）和 转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）患者中的安全性、耐受性、 药代动力学及药效学的开放、单次给药、剂量递增及剂量扩展的 I/IIa 期临 床研究
未提供3 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 46 人开始时间: 2024年4月25日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 46
- 试验地点
- 3
- 主要终点
- YOLT-201 给药后患者的安全性和耐受性：包括不良事件、生命体征、体格检查、12 导联心电图检查、眼科检查、实验室检查等。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的： 评价在 ATTR-PN 和 ATTR-CM 患者中给予 YOLT-201 后的安全性和耐受性； 次要目的：（1）评价在 ATTR-PN 和 ATTR-CM 患者中给予 YOLT-201 后的药代动力学特征； （2）评价在 ATTR-PN 和 ATTR-CM 患者中给予 YOLT-201 后的药效学特征； （3）评价在 ATTR-PN 和 ATTR-CM 患者中给予 YOLT-201 后的初步有效性； （4）评价在 ATTR-PN 和 ATTR-CM 患者中给予 YOLT-201 后的免疫原性。 探索性目的： 评价在 ATTR-CM 患者中给予 YOLT-201 后的 99Tcm-PYP 摄取
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- 评价在 Attr-pn 和 Attr-cm 患者中给予 Yolt-201 后的安全性和耐受性；
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 80岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年龄 18-80 岁（含临界值），性别不限；
- •筛选时体重在 40-90kg 之间（含临界值）；
- •基因检测证实 TTR 基因突变；
- •筛选时必须符合以下实验室标准：
- •a.AST、ALT、TBIL≤正常值上限（ULN）；
- •b.患有 Gilbert 综合征的受试者 TBIL≤2 倍 ULN；
- •c.肾小球滤过率（GFR）≥ 45 mL/min/1.73m2（根据 CKD-EPI 公式计算）；
- •d.血小板计数≥100×109/L；
- •e.部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶生成时间（TGT）均在参考值范围内，纤维蛋白原（FIB）≥LLN 并且≤1.5*ULN，国际标准化比值（INR）≤ULN，若在服用抗凝药物，则≤2.5*ULN；
- •f.维生素 A 及维生素 B12≥参考值下限（LLN）；
- •g.低密度脂蛋白胆固醇（LDL）< 200 mg/dL（5.17mmol/L）。
- •无法获得经批准的治疗 ATTR 的药物（标准 A）和 / 或尽管使用了经批准的治疗 ATTR 的药物后疾病仍有进展（标准 B）：
- •标准 A：符合以下 1 条或以上标准：
- •a.治疗 ATTR 的药物未在中国上市；
- •b.无法接受经批准的 ATTR 治疗药物（例如不耐受或其他医疗、费用和 / 或其他原因）；
- •标准 B：接受 ATTR 药物治疗至少 3 个月，但根据研究者的评估受试者病情发生进展，且符合以下任一标准：
- •ATTR-CM：a.心力衰竭相关住院次数增加；b.NYHA 分级加重；c.KCCQ 评分下降至少 5 分；d.6-MWT 下降至少 30m；e.NT-proBNP 升高 30%；f.肌钙蛋白 I(Troponin I)升高 30%；g.超声心动图提示左心室壁厚度增加 2mm；h.超声心动图提示左室射血分数下降≥5%或整体纵向变下降≥1%或每搏输出量下降≥5%；i.出现新的传导阻滞；
- •ATTR-PN：a.. PND 评分增加≥1 分; b.FAP 增加 1 期；c.NIS 评分增加≥5 分；d.NIS-Lower Limb 评分增加≥5 分；e.mBMI 下降≥25 kg/m2×g/L；f.10-MWT 降低≥0.1 m/s；g.神经电生理检查（肌电图）较前加重。
- •同意在筛选期至给药后 28 天内停止饮酒；
- •女性受试者需绝经（停经至少 1 年）或已接受过子宫 / 卵巢切除手术；男性受试者及其伴侣从筛选期至试验结束后 6 个月内无生育计划且同意在试验期间采取有效的非药物避孕措施；
- •受试者本人（或其在法律上认可的代表）理解并签署知情同意书；
- •同意接受 YOLT-201 给药后至少 8 周内不接受其他 ATTR 药物干预治疗；
- •根据《转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病的诊治共识》诊断为 ATTR-PN，且筛选时 NIS 评分≥5 且≤130、PND 评分≤IIIb；
- •筛选时 NT-proBNP＜600pg/ml；
- •根据《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗专家共识》诊断为 ATTR-CM
- •纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为 II~III 级；
- •筛选时 6-MWT≥ 150 m；
- •筛选时 NT-proBNP≥600pg/mL 且≤3000pg/ml；
- •筛选时超声心动图提示心脏受累证据： 室间隔和 / 或左室后壁厚度≥12 mm。
排除标准
- •淀粉样变并非 TTR 蛋白所致，如轻链淀粉样变；
- •存在脑膜转甲状腺素淀粉样变性；
- •对任何脂质纳米颗粒（LNP）成分过敏或先前接受过 LNP 并经历过与治疗相关的实验室异常或不良事件者；
- •在规定时间内使用以下任何 ATTR 治疗：
- •第一阶段剂量递增阶段，排除有 Patisiran、Inotersen、Vutrisiran 用药史；
- •第二阶段剂量扩展阶段，排除以下：Patisiran 在试验药物给药前 90 天内使用；Inotersen 在试验药物给药前 160 天内使用；Vutrisiran 既往用药史；
- •氯苯唑酸：在试验药物给药前 10 天内使用；
- •二氟尼柳：在试验药物给药前 3 天内使用；
- •多西环素和 / 或牛磺酸脱氧胆酸：在试验药物给药前 14 天内使用；
- •在研的基因编辑药物既往用药史；
- •针对治疗 ATTR 的其他药物：最后一次使用距离试验药物给药前少于 30 天或 5 个半衰期，以较长者为准。
- •不能或不愿意在试验期间补充维生素 A；
- •筛选时眼科检查结果符合维生素 A 缺乏症；
- •研究者判断具有临床意义的甲状腺功能检查异常；
- •筛选前 14 天内存在已知或疑似全身性感染（病毒、寄生虫或真菌感染）；
- •既往患有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征病史或筛选时 HBsAg、HCV-Ab、HIV-Ab 阳性；
- •既往存在肝脏、心脏或其他器官移植或骨髓移植病史或 1 年内预期的移植（角膜移植史或计划角膜移植史除外）；
- •有出血或凝血障碍病史（如肝硬化、恶性血液病、抗磷脂抗体综合征）；
- •筛选前 6 个月内有急性血栓病史（如急性心肌梗死、急性脑梗死），或 Leiden 因子 V 和 / 或凝血酶原基因检测阳性；
- •筛选前 5 年内恶性肿瘤病史（皮肤基底细胞癌、已根治的皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外）；
- •计划在试验期间进行有创性心血管手术（例如冠状动脉支架 / 搭桥、起搏器放置等）；筛查前 90 天内进行过心血管有创手术或者因为心衰住院者；
- •筛选前 3 年内有酗酒史（酗酒定义：女性饮酒≥4 杯 / 天或 8 杯 / 周、男性≥5 杯或 15 杯 / 周，其中 1 杯＝14g 纯酒精）；
- •研究者认为不适合进入本试验的其他情况；
- •其他已知的引起运动或感觉神经病变的疾病（例如糖尿病神经病变、自身免疫性疾病相关的神经病变等）；
- •确诊 1 型糖尿病或 2 型糖尿病≥5 年；
- •筛选前 90 天内 NYHA 心功能分级 III 或 IV 级；
- •筛选前 90 天内 NYHA 心功能分级为 IV 级；
- •筛选时 PND 评分为 IIIa、IIIb 或 IV 级；
- •患有其他非 TTR 所致心肌病（例如高血压性心肌病、瓣膜性心脏病、缺血性心脏病导致的心肌病等）。
结局指标
主要结局
YOLT-201 给药后患者的安全性和耐受性：包括不良事件、生命体征、体格检查、12 导联心电图检查、眼科检查、实验室检查等。
时间窗: 试验全程
次要结局
- 1.YOLT-201 药代动力学特征：采集的药代动力学参数 2.YOLT-201 药效学特征：给药后不同时间点 TTR 较基线变化； 3.YOLT-201 初步有效性：(用药后 1 年及 2 年)
研究者
吴宇轩
尧唐（南京）生物科技有限公司
研究点 (3)
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