CTR20260938招募中1 期
评价 ISH0688 皮下注射给药的随机、双盲、安慰剂对照的 I 期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 招募中
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 安全性、耐受性：不良事件、生命体征、体格检查、实验室检查（血常规、血生化、尿常规）、12 导联心电图、注射部位反应等
研究概览
简要总结
Ia 期：评价单次皮下注射 ISH0688 在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及免疫原性。 Ib 期:：评价多次皮下注射 ISH0688 在高甘油三酯血症受试者中的安全性、耐受性及药代动力学和药效动力学特征。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 平行分组
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 75岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •无生育潜力：包括筛选前至少 6 周已行手术绝育（有书面记录的双侧输卵管结扎、双侧输卵管切除、子宫切除或双侧卵巢切除），且绝经后连续闭经≥12 个月，或
- •有生育潜力：必须未妊娠、未哺乳，并同意从首次给药前 30 天起至整个研究期间以及末次给药后 6 个月内采取充分的避孕措施，
- •筛选期及基线两次血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠检测结果均为阴性；
- •有育龄女性伴侣的男性受试者必须同意从首次给药前 30 天起至整个研究期间以及末次给药后 6 个月内采取充分的避孕措施；
- •男性受试者从签署知情同意书至研究结束后 6 个月内无捐精计划，女性受试者从签署知情同意书至研究结束后 6 个月内无捐卵计划；
- •能够理解本研究的程序和方法，愿意严格遵守临床研究方案完成本研究，并自愿签署知情同意书。
- •Part1 的其他入选标准：
- •1）年龄为 18～65 周岁（含边界值）的男性或女性；
- •2）男性体重≥50.0 kg，女性体重≥45.0 kg，体重指数（BMI）须≥19.0 且＜28.0 kg/m2；
- •3）空腹甘油三酯（TG）＜2.3 mmol/L（200 mg/dL）；
- •4）全面生命体征、体格检查、12 导联心电图、胸部 X 片、腹部 B 超及实验室检查（血常规、血生化、尿常规、粪便常规、凝血功能、甲状腺功能）无异常或有轻微异常但经研究者判断无临床意义。对于有临床意义的异常实验室检查，如有明确合理理由，可在一周内复测，用复测结果判断受试者是否符合条件。
- •Part2 筛选期的入选标准：
- •1）年龄为 18～75 周岁（含边界值）的男性或女性；
- •2）男性体重≥50.0 kg，女性体重≥45.0 kg，体重指数（BMI）在 19.0～45.0 kg/m2 范围内（含边界值）；
- •3）筛选时或筛选前 1 周内的（本院）TG 水平满足：空腹 TG≥2.3 mmol/L（200 mg/dL）；
- •4）筛选前 28 天内降脂药使用需满足：TG＜5.7 mmol/L（500 mg/dL）：未用降脂药或接受稳定剂量降脂治疗≥28 天；TG≥5.7 mmol/L（500 mg/dL）：需先接受稳定剂量降脂治疗≥28 天；（降脂治疗：烟酸类药物，处方级鱼油，贝特类药物，他汀类药物，胆固醇吸收抑制剂等；PCSK9 抑制剂筛选前需稳定 6 个月）；
- •5）筛选时，部分参与者 MRI-PDFF 评估的 LFC≥8%；
- •6）能接受符合当地标准的治疗性生活方式干预并在研究期间保持生活方式稳定，每次访视前 48 h 内避免饮酒和避免剧烈运动。
- •Part2 双盲治疗期的入选标准：
- •1）符合筛选期全部入选标准且不符合任意一条排除标准；
- •2）导入期进行治疗性生活方式干预，并维持稳定的生活方式，且研究者判断受试者可遵从方案接受研究治疗并完成其他临床试验流程；
- •3）导入期内两次 TG 检测间隔≥7 天，2 次 TG 均值满足 2.3 mmol/L（200 mg/dL）≤空腹 TG＜11.3 mmol/L（1000 mg/dL）；
- •4）末次 TG 检测距离首次给药（D1）＜7 天。
排除标准
- •现患过敏性疾病者、对治疗或诊断用蛋白制品有过敏史者、对两种及以上药物和 / 或非药物因素过敏者；
- •既往患有恶性肿瘤疾病者（无论治愈与否，皮肤基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌和宫颈原位癌除外）；
- •乙肝表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）、人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）或血清梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）检查有一项或一项以上阳性者（如果 HBsAg 阳性需同时满足 HBV-DNA 阳性；如果 HCV-Ab 阳性需同时满足 HCV-RNA 阳性）；
- •筛选前 6 个月内有严重外伤或接受过外科手术者；或计划在试验期间接受手术（包括整容手术、牙科手术和口腔手术等）者；
- •筛选前 3 个月内体重变化≥5%（自述），或筛选前 1 个月内以及计划在研究期间使用其他药物 / 治疗进行减重；
- •筛选前 6 个月内存在经常发作的体位性低血压病史者；
- •筛选前 1 年内有慢性胰腺炎病史或急性胰腺炎发作病史者；
- •筛选前有胆囊病史且有症状的参与者（如：胆总管结石、胆囊多发结石等，除非胆囊切除且切除时间≥6 个月）；
- •筛选前 3 个月内每周饮酒量超过 14 个单位的酒精（1 个单位酒精=啤酒 360 mL、葡萄酒 150 mL 或酒精量为 40%的烈酒 45 mL），或酒精呼气检测（基线期）结果呈阳性者；
- •药物滥用者或筛选前 3 个月内使用过软毒品（如：大麻）或筛选前 1 年内服用硬毒品（如：可卡因、苯环己哌啶等）者，或药物滥用筛查阳性者（吗啡、氯胺酮、四氢大麻酚酸、甲基安非他明、二亚甲基双氧安非他明、可卡因）；
- •筛选前 1 年内曾使用过针对 FGF21 靶点的产品，如 BIO89-100、DR10624 等；
- •筛选前 3 个月内有疫苗接种史，或计划在试验期间接种疫苗者；
- •筛选前 3 个月内参与过其他任何药物或医疗器械的临床试验者（未使用试验药物 / 医疗器械者除外）；或者筛选前尚在药物 5 个半衰期以内者（试验药物 5 个半衰期超过 3 个月）；
- •筛选前 3 个月内献血者或大量失血者（＞400 mL，女性生理期除外）或接受输血或使用血液制品者，或计划在试验期间献血者；
- •筛选前 3 个月内出现严重感染，包括但不限于：重症肺炎、肺脓肿、脑膜炎、蜂窝组织炎等经研究者判断不适合参与本试验者；
- •试验期间有剧烈运动，或运动、饮食习惯上有重大变化者；
- •晕针、晕血史，或不能耐受静脉穿刺；
- •给药部位及其周围有皮炎或皮肤异常等症状者；
- •研究者认为有其他任何不适宜参与本次研究情况者。
- •Part1 的其他排除标准：
- •1）筛选时，生命体征有 1 项或多项检查异常者或 12 导联心电图异常或体格检查异常有临床意义；
- •2）检查结果异常有临床意义，且达到以下标准：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或总胆红素（TBIL）＞1.5×ULN；肾小球滤过率（eGFR）＜90 mL/min/1.73m2；
- •3）伴有严重的、进展性、或者未能控制的疾病，包括但不限于免疫系统、内分泌系统、血液系统、泌尿系统、肝胆系统、呼吸系统、神经系统、精神系统、心血管系统、消化系统，且经研究者判定参加本研究会增加受试者风险；
- •4）筛选前 14 天或 5 个半衰期内（以时间长者为准）服用过任何处方药物、非处方药物、中成药、中草药者（不包括口服避孕药、对乙酰氨基酚和布洛芬）；
- •5）筛选前 3 个月内平均每天吸烟超过 5 支；
- •6）筛选前 3 个月内引用过量茶、咖啡或含咖啡因的饮料（每日 8 杯以上相应饮品，1 杯为 250 mL），或研究首次给药前 48 h 内，摄入任何含咖啡因的食物或饮料（如咖啡、浓茶、巧克力、可乐等）。
- •Part2 的其他排除标准：
- •1）已知患有家族性高乳糜微粒血症（FCS）（Fredrickson 1 型），载脂蛋白 C-II 缺乏症，或家族性β-脂蛋白异常血症（Fredrickson 3 型）；或高度怀疑以上 3 种疾病；
- •2）自筛选期至接受双盲治疗前体重下降≥5%；
- •3）筛选时具有临床意义的 12 导联心电图（ECG）异常；
- •4）检查结果异常有临床意义；
- •5）1 型糖尿病；或 3 个月内新诊断的 2 型糖尿病；或控制不佳的 2 型糖尿病；或合并严重并发症的 2 型糖尿病；或筛选前降糖药物未维持稳定剂量≥3 个月；
- •6）筛选时患有未控制或控制不佳的高血压；或筛选前降压药未维持稳定剂量≥3 个月；
- •7）筛选前 28 天内至整个试验期间使用（≥3 天）其它显著影响血脂的药物；
- •8）除 T2DM、高血压和血脂异常外，还存在其他严重、进展性、或者未能控制的疾病；
- •9）研究者评估受试者在研究期间因合并疾病需要接受全身糖皮质激素治疗或筛选前 6 个月内连续或累积使用全身糖皮质激素治疗超过 14 天；
- •10）存在 MRI 检查禁忌症或无法配合 MRI 检查；
- •11）纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为 III 级、IV 级的充血性心力衰竭；
- •12）筛选前 6 个月有动脉粥样硬化性心血管疾病；
- •13）筛选前 6 个月有重大心脑血管疾病；
- •14）筛选前 3 个月内患有严重心律失常；
- •15）既往或筛选时合并肾病综合征、严重的肝脏疾病、库欣综合征等明显影响血脂水平的疾病；
- •16）既往或筛选时合并甲状腺功能亢进或减退。
结局指标
主要结局
安全性、耐受性：不良事件、生命体征、体格检查、实验室检查（血常规、血生化、尿常规）、12 导联心电图、注射部位反应等
时间窗: D99（Part1）/D84（Part2）
次要结局
- 药代动力学：Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、CL/F、Vd/F 等(D99（Part1）/D84（Part2）)
- 免疫原性(D99（Part1）/D84（Part2）)
- 第 12 周末甘油三酯（TG）相对基线的绝对变化以及百分比变化(D84（Part2）)
- 第 12 周末 TG＜2.3 mmol/L（200 mg/dL）参与者比例(D84（Part2）)
- 第 12 周末 TG＜1.7 mmol/L（150 mg/dL）参与者比例(D84（Part2）D84（Part2）)
- 第 12 周末基线 TG≥5.7 mmol/L（500 mg/dL）的参与者治疗后 TG＜5.7 mmol/L（500 mg/dL）的比例(D84（Part2）)
- 第 12 周末其他血脂参数相对基线的绝对变化以及百分比变化(D84（Part2）)
- 第 12 周末体重、BMI、腰围相对基线的绝对变化以及百分比变化(D84（Part2）)
- 第 12 周末空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、空腹 C 肽、胰高血糖素、脂联素、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）相对基线的绝对变化以及百分比变化(D84（Part2）)
- 第 12 周末通过磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估的肝脏脂肪含量（LFC）相对基线的绝对变化以及百分比变化(D84（Part2）)
- 第 12 周末高敏 C 反应蛋白相对基线百分比变化(D84（Part2）)
研究者
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