临床试验/CTR20232070

CTR20232070进行中（未招募）3 期

一项在携带 PIK3CA 突变的 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌受试者中评价 INAVOLISIB 联合 PHESGO®对比安慰剂联合 PHESGO®作为一线诱导治疗后的维持治疗的疗效和安全性的 III 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究

未提供15 个研究点分布在 1 个国家目标入组 35 人开始时间: 2023年7月17日

试验速览

阶段: 3 期
状态: 进行中（未招募）
入组人数: 35
试验地点: 15
主要终点: 证明 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的 PFS 优效性

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

暂无简介。

详细描述

本研究将在既往未接受治疗的 HER2 阳性 ABC 受试者中评价 Inavolisib 联合 Phesgo（帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和 rHuPH20 注射液 SC 给药）对比安慰剂联合 Phesgo 作为诱导治疗后维持治疗的疗效和安全性。证明 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的 PFS 优效性评价 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的 OS，疗效，安全性考察 Inavolisib 的药代动力学特征

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
分配方式: 随机化
干预模型: 平行分组
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至无上限（—）
性别: All
接受健康志愿者: 否

入选标准

•签署知情同意书时年龄≥18 岁
•如果是女性，必须至少满足以下定义之一：
•绝经后，定义为至少符合以下标准之一：
•– 年龄<60 岁，闭经 12 个月，且经当地实验室评估，卵泡刺激素（FSH）和血浆或血清雌二醇（E2）水平在绝经后范围内，且未接受口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂给药
•– 记录的双侧卵巢切除术（第 1 周期第 1 天首次治疗前≥14 天并且恢复至基线）
•绝经前或围绝经期女性，定义为不符合绝经后标准的女性。根据研究者的判断，受试者能够遵循研究方案
•美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1
•经组织学或细胞学证实并记录患有转移性或不适合根治性切除的局部晚期乳腺癌
•同意提供取自原发性肿瘤或转移部位的存档肿瘤组织样本，以评估生物标志物合格性。标本最好来自最近采集且可用的肿瘤组织，并尽可能来自疾病复发或转移部位。只有符合合格性要求而又无组织标本的受试者才可在生物标志物筛选期间进行活检。
•基于记录 HER2 阳性的肿瘤组织中心检测的有效结果，确认 HER2 生物标志物合格性。当地检测结果不可用于确定 HER2 生物标志物合格性。
•HER2 阳性状态依据原发性或转移性病灶分析结果确定，定义为免疫组化（IHC）评级为 3+，或通过 ISH 法证实 HER2 扩增阳性，即 HER2 基因拷贝数与染色体 17 拷贝信号数的比值≥2。如果至少一次 HER2 检测（IHC 或 ISH）结果为阳性，则受试者有资格参与研究。
•确定 HER2 阳性的中心检测采用的是经临床验证的用于乳腺癌的 Dako HercepTestTM IHC 和 / 或 HER2 IQFISH pharmDxTM IVD 检测试剂盒。
•基于记录 PIK3CA 突变状态的肿瘤组织中心检测的有效结果，确认 PIK3CA 突变生物标志物合格性。当地检测结果不可用于确定 PIK3CA 突变生物标志物合格性。
•用于鉴定合格 PIK3CA 突变的中心检测采用的是试验性 Roche cobas PIK3CA 突变 PCR 检测试剂盒，该试剂盒经过了分析验证，可基于从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织中分离的 DNA 来识别肿瘤携带这些突变的乳腺癌受试者。
•– H1047L/R/Y
•– E545A/D/G/K
•– Q546E/K/L/R
•基于最近（首选）或存档肿瘤组织样本的当地评估，根据美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家学会（CAP）指南（Allison et al. 2020），记录的 HR 阳性（ER+和 / 或 PR+）或 HR 阴性乳腺癌。HR 阳性肿瘤为 ER 阳性和 / 或孕激素受体阳性，定义为≥1%的肿瘤细胞为相应受体染色阳性。
•从完成辅助或新辅助全身性非激素治疗至复发的无疾病间期≥6 个月
•根据 RECIST 第 1.1 版，至少有一个可测量病灶和 / 或不可测量病灶可评价
•研究入组前接受诱导治疗的受试者：基线肿瘤评估必须符合第 4.1.2 节所列的标准。
•有 CNS 转移的受试者，如果符合下列所有标准，则具有研究入组资格：
•– 具有 CNS 以外的可测量病灶
•– 随机化时不需要局部治疗（例如，手术、放疗）或皮质类固醇治疗
•– 诱导治疗期间或放疗完成后 4 周（如适用）未发生 CNS 进展
•– 计划在放疗完成后 4 周（给药时）进行随机化
•– CNS 疾病无症状或通过抗癫痫药物可控制
•– 无颅内出血或脊髓出血史
•超声心动图（ECHO）或多门控采集扫描（MUGA）测量的 LVEF 至少为 50%
•在开始研究治疗前具有充分的血液系统和器官功能，定义如下：
•– 在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，中性粒细胞绝对计数≥1500 个细胞/μL，但以下情况除外：
•良性种族性中性粒细胞减少症受试者：ANC≥1.3×10^9/L（1300 个细胞/μL）
•– 血红蛋白≥9 g/dL
•– 血小板计数≥100,000/μL
•– 空腹血糖<126 mg/dL[<7.0 mmol/L]和 HbA1c<6.4%[<46 mmol/mol]
•对于基线时受试者的空腹血糖≥100 mg/dL[≥5.5 mmol/L]（即，前驱糖尿病的阈值），根据美国糖尿病协会指南建议改变生活方式；即，饮食建议（例如，少食多餐、低碳水化合物含量、高纤维、全天碳水化合物摄入量均衡、三餐少量进食加两次零食而非一顿饱餐）和运动。强烈建议咨询内分泌科医生或糖尿病科医生。
•– 总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（≤3×ULN，如果已知有 Gilbert 病）
•– 血清白蛋白≥2.5 g/dL 或 25 g/L
•– AST 和 ALT≤2.5×ULN，以下情况除外：
•– 有肝转移记录的受试者的 AST 和 / 或 ALT≤5.0×ULN
•– ALP≤2.5×ULN，以下情况除外：
•有肝转移或骨转移记录的受试者的 ALP 可以≤5.0×ULN
•– 基于 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计值，肌酐清除率≥50 mL/min
•（140-年龄）×（体重（kg））×（0.85（如果为女性））
•72×（血清肌酐（mg/dL）
•– INR<1.5×ULN 且 aPTT<1.5×ULN
•对于需要使用华法林或类似药物（例如，维生素 K 拮抗剂）进行抗凝治疗的受试者，要求 INR 稳定在 2 至 3 之间。
•如果人工心脏瓣膜患者需要抗凝治疗，则允许 INR 稳定在 2.5 至 3.5 之间。
•对于接受肝素的受试者，要求 PTT（或 aPTT）在 1.5×ULN 至 2.5×ULN 之间。
•根据研究者判断，有能力且愿意遵守所有研究相关程序，包括填写患者报告结局
另有 15 项未显示

排除标准

•既往接受过任何 PI3K、AKT 或 mTOR 抑制剂或任何作用机制为抑制 PI3K-AKT-mTOR 通路的药物治疗局部晚期或转移性疾病。
•开始诱导治疗前针对局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌的任何既往全身性非激素抗癌治疗
•接受任何 HER2 靶向治疗后 6 个月内出现疾病进展
•进入研究时有需要持续性全身性治疗的 2 型糖尿病；或任何 1 型糖尿病病史
•吸收不良综合征或其他可能干扰肠内吸收的疾病
•有活动性炎症性肠病（例如克罗恩病或溃疡性结肠炎）或相关病史或慢性腹泻
•目前正接受免疫抑制剂治疗（例如，磺胺类）的受试者被视为患有活动性疾病，因此无资格参与研究
•具有临床意义的活动性肝病，包括重度肝损害（Child-Pugh B 级或 C 级）、活动性病毒性或其他肝炎（例如乙型肝炎或丙型肝炎）、肝脏自身免疫病、硬化性胆管炎、当前酒精滥用或肝硬化
•有具有临床意义的活动性心血管功能障碍或相关病史，包括：
•– 当前未得到控制的高血压（收缩压>180 mmHg 或舒张压>100 mmHg）或不稳定型心绞痛
•– 研究治疗首次给药前 6 个月内有卒中或短暂性脑缺血发作病史
•– 研究治疗首次给药前 6 个月内有心绞痛或心肌梗死病史
•– 纽约心脏病协会心功能分级为 III 级或 IV 级心脏疾病或需要药物治疗的充血性心力衰竭
•– 充分药物治疗后仍未得到控制的严重心脏心律失常
•– 先天性长 QT 综合征或通过使用 Fridericia 公式校正的 QT 间期>470 ms（对于女性而言）和>450 ms（对于男性而言）（通过间隔>30 分钟的至少两次 ECG 证实），或不明原因猝死或长 QT 综合征家族史
•– 既往曲妥珠单抗治疗期间或治疗后通过 ECHO 或 MUGA 确定的 LVEF 下降至 40%以下的病史
•症状性活动性肺病，包括肺部炎症或间质性肺疾病
•任何软脑膜疾病或癌性脑膜炎病史
•未得到控制的胸腔积液、心包积液，或腹水需要反复引流（每 2 周一次或更频繁）
•如果受试者从手术中完全恢复、血流动力学稳定且症状改善，则允许留置胸膜腔或腹腔导管
•研究者认为在研究期间需要药物或手术干预以预防或治疗该疾病可能导致的视力丧失的任何眼部或眼内并发疾病（例如白内障或糖尿病性视网膜病）
•任一只眼的活动性炎症性疾病（例如，葡萄膜炎或玻璃体炎）或感染性疾病（例如，结膜炎、角膜炎、巩膜炎或眼内炎），或任一只眼有特发性或自身免疫相关葡萄膜炎病史
•第 1 周期第 1 天前 7 天内发生过需要静脉注射抗生素治疗的严重感染
•已知有 HIV 感染的受试者（筛选 HIV 检测应按照当地法规的要求进行），其存在
•– CD4+T 细胞（CD4+）计数<350 个细胞/μL 和 / 或
•– 过去 12 个月内有艾滋病标志性机会性感染史
•当前有重度、未得到控制的全身性疾病（例如，具有临床意义的心血管、肺、代谢系统疾病或感染性疾病）或任何其他疾病、活动性或未得到控制的肺功能障碍、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查异常结果（导致合理怀疑存在可能导致禁用试验用药品、影响结果解读或使受试者因治疗并发症而处于高风险的疾病或病症）
•长期皮质类固醇治疗以每日≥10 mg 泼尼松或等效剂量的其他抗炎皮质类固醇或免疫抑制剂治疗慢性疾病。
•在成功将皮质类固醇剂量下调至<10 mg/天泼尼松当量后可给予 Inavolisib。
•筛选前 5 年内有本研究所考察的癌症之外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤（例如，5 年 OS>90%）除外，如充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌，或 I 期子宫癌。如有需要，可咨询医学监查员。
•以下累积剂量的蒽环类药物暴露史
•– 多柔比星>360 mg/m2
•– 多柔比星脂质体>500 mg/m2
•– 表阿霉素>720 mg/m2
•– 米托蒽醌>120 mg/m2
•– 伊达比星>90 mg/m2
•注：如果使用了另一种或一种以上蒽环类药物，则累积剂量不得超过 360 mg/m2 多柔比星当量。
•研究治疗开始之前 3 周内接受过化疗、免疫治疗或生物制剂治疗作为抗癌治疗
•随机化前 28 天内接受过试验性治疗
•既往放疗至>25%的骨髓或造血干细胞或骨髓移植
•对 Inavolisib、安慰剂或 Phesgo 制剂的组分或辅料过敏或有超敏反应
•需要终止治疗的与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗相关的既往显著毒性的病史
•既往抗癌治疗的毒性未消退（根据研究者的判断，可能被视为受试者的安全性风险）
•研究治疗开始前 28 天内接受过大手术或发生重大创伤性损伤，或预计在研究治疗过程中需要接受大手术
•如果研究期间需要手术，则应允许受试者在后续 Phesgo 治疗前至少恢复 14 天。植入式中心静脉通路装置（例如，Port-a-Cath®）置入不视为大手术。
•研究治疗首次给药前 7 天内接受过小手术。
•受试者必须已从手术中充分恢复，包括伤口已充分愈合。
•处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间或 Phesgo 末次给药后 7 个月内怀孕
•有生育能力的女性受试者在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。
•同时参与任何其他治疗性临床试验

结局指标

主要结局

证明 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的 PFS 优效性

时间窗: 从随机化至首次出现 PFS 事件（研究者根据 RECIST v1.1 评估）或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。

评价 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的 OS

时间窗: 从随机化至因任何原因死亡的时间

证明 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的 PFS 优效性

时间窗: 从随机化至首次出现 PFS 事件（研究者根据 RECIST v1.1 评估）或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。

评价 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的 OS

时间窗: 从随机化至因任何原因死亡的时间

次要结局

评价与 Phesgo 联合用药时选定协变量与 Inavolisib 暴露量之间的潜在关系(选定协变量与 Inavolisib 血浆浓度或 PK 参数之间的关系)
考察曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的药代动力学特征(规定时间点曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的血清浓度)
评价曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 rHuPH20 的抗药抗体（ADA）(基线时 ADA 的出现率和研究期间的 ADA 发生率)
评估 ADA 与 Phesgo 的潜在效应(ADA 状态和疗效、安全性或 PK 终点之间的关系)
识别和 / 或评价生物标志物(肿瘤组织和血液中的生物标志物与疗效、安全性、PK 或其他生物标志物终点之间的关系)
评价 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的疗效(根据 EORTC QLQ-C30 和 EORTC QLQ-BR23 评估功能量表剩余项目和疾病 / 治疗相关症状的平均值和相对于基线评分的平均变化（按周期和治疗组间比较）)
评价 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的安全性(目标临床实验室检查结果较基线的变化)
评价 Inavolisib 联合 Phesgo 与安慰剂联合 Phesgo 对工作效率和活动能力的影响(特定时间点受试者报告的工作效率和活动能力障碍问卷（WPAI）评分的变化)
评价接受 Inavolisib 联合 Phesgo 治疗与接受安慰剂联合 Phesgo 治疗的受试者的健康效用，以生成用于经济模型分析的效用评分(欧洲生活质量 5 维 5 级（EQ-5D-5L）问卷的健康效用和视觉模拟评分)
从受试者的角度评价比较 Inavolisib 联合 Phesgo 与安慰剂联合 Phesgo 的耐受性(使用 NCI PRO-CTCAE 评估的对症治疗毒性（即恶心、呕吐、腹泻、皮疹、疲乏、食欲下降、口腔或咽部疼痛）的存在与否、发生频率、严重程度和 / 或对日常功能的干扰程度)
评价 Inavolisib+Phesgo 的药物暴露与疗效及安全性之间的潜在关系(规定时间点时 Inavolisib 血浆浓度或 PK 参数与疗效终点之间的关系)
评价 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的疗效(从随机化至因任何原因死亡的时间)
评价 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的疗效(试验期间)
评价 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的疗效(根据 EORTC QLQ-C30 和 EORTC QLQ-BR23 评估功能量表剩余项目和疾病 / 治疗相关症状的平均值和相对于基线评分的平均变化（按周期和治疗组间比较）)
评价 Inavolisib 联合 Phesgo 对比安慰剂联合 Phesgo 的安全性(目标临床实验室检查结果较基线的变化)
评价 Inavolisib 联合 Phesgo 与安慰剂联合 Phesgo 对工作效率和活动能力的影响(特定时间点受试者报告的工作效率和活动能力障碍问卷（WPAI）评分的变化)
评价接受 Inavolisib 联合 Phesgo 治疗与接受安慰剂联合 Phesgo 治疗的受试者的健康效用，以生成用于经济模型分析的效用评分(欧洲生活质量 5 维 5 级（EQ-5D-5L）问卷的健康效用和视觉模拟评分)
从受试者的角度评价比较 Inavolisib 联合 Phesgo 与安慰剂联合 Phesgo 的耐受性(使用 NCI PRO-CTCAE 评估的对症治疗毒性（即恶心、呕吐、腹泻、皮疹、疲乏、食欲下降、口腔或咽部疼痛）的存在与否、发生频率、严重程度和 / 或对日常功能的干扰程度)
评价 Inavolisib+Phesgo 的药物暴露与疗效及安全性之间的潜在关系(规定时间点时 Inavolisib 血浆浓度或 PK 参数与疗效终点之间的关系)
评价与 Phesgo 联合用药时选定协变量与 Inavolisib 暴露量之间的潜在关系(选定协变量与 Inavolisib 血浆浓度或 PK 参数之间的关系)
考察曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的药代动力学特征(规定时间点曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的血清浓度)
评价曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 rHuPH20 的抗药抗体（ADA）(基线时 ADA 的出现率和研究期间的 ADA 发生率)
评估 ADA 与 Phesgo 的潜在效应(ADA 状态和疗效、安全性或 PK 终点之间的关系)
识别和 / 或评价生物标志物(肿瘤组织和血液中的生物标志物与疗效、安全性、PK 或其他生物标志物终点之间的关系)

研究者

发起方

未提供

责任方

Sponsor

主要研究者

高健

F.Hoffmann-La Roche Ltd/罗氏（中国）投资有限公司

研究点 (15)

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