CTR20242227进行中（未招募）1 期
注射用 SKB518 治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的 I 期临床研究
未提供24 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 160 人开始时间: 2024年6月21日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 160
- 试验地点
- 24
- 主要终点
- 评估出现剂量限制性毒性（DLT）的人数、以及 SKB518 用于抗肿瘤治疗的受试者最大耐受剂量（MTD）
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的 1、评估 SKB518 单药治疗晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性、剂量限制毒性（DLT），确定最大耐受剂量（MTD）和 / 或最大给药剂量（MAD）。 2、次要目的 评估 SKB518 在晚期实体瘤受试者中的药代动力学（PK）特征； 评估 SKB518 在晚期实体瘤受试者中的免疫原性； 基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1，评估 SKB518 在晚期实体瘤受试者中的抗肿瘤活性。
研究设计
- 研究类型
- 其他 其他说明:安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •签署知情同意书时年龄≥ 18 岁。
- •经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤受试者，标准治疗失败 / 不耐受 / 不适合或无标准治疗。
- •受试者需要提供基线期肿瘤组织样本[福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的组织蜡块或 10 张未染色的肿瘤组织连续切片]进行生物标志物检测。a)如受试者无法提供存档的肿瘤组织或肿瘤组织样本不适合使用，可能需要在给药之前进行活检来采集新鲜的肿瘤组织。细针穿刺活检标本不能用于生物标志物检测，胸腔 / 腹腔 / 盆腔 / 心包积液引流离心的细胞涂片、没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变也不可接受。
- •b)存档时间超过 1 年的肿瘤组织样本，须与医学监查员讨论是否可以接受；如果受试者无法提供未染色的组织连续切片少于 10 张，也须与医学监查员讨论是否可以入组。
- •研究者根据 RECIST v1.1 评估，至少存在一个可测量病灶。既往接受过放疗的靶病灶，仅在该病灶出现明确进展时才被视为可测量病灶。
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）状态评分为 0-2 分。
- •经研究者评估，受试者预期生存期≥ 3 个月。
- •经首次给药前 7 天内的实验室检查（血常规检查要求首次给药前 3 天内）结果证实，受试者具有充足的骨髓、肝脏、肾脏和凝血功能[首次给药前 14 天内不允许使用支持性治疗，包含输血、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激素（GM-CSF）和血小板生成素（TPO）]：a)血常规：中性粒细胞计数（NEUT）≥ 1.5×10^9/L；血小板计数（PLT）≥ 100×10^9/L；血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L；
- •b)肝功能：天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤ 2.5×正常值上限（ULN），总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN 且直接胆红素≤ ULN；肝癌或肝转移受试者，ALT、AST≤ 5×ULN；
- •c)肾功能：根据 Cockcroft-Gault 公式（见附件 4）计算的肌酐清除率≥ 60 ml/min；
- •d)凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN。
- •受试者已从既往治疗导致的所有毒性中恢复（即改善至 0 级或 1 级，或达到入选标准中规定的水平）。如有未恢复的、且未被视为安全风险的、稳定的慢性（>3 个月）毒性（如脱发、白癜风），可在与申办者协商一致后入组。
- •男性和女性受试者必须同意在研究治疗期间使用高效避孕方式。
- •注：需要根据临床研究持续时间以及受试者的首选和常规生活方式对男性和 / 或女性入组资格中禁欲的可靠性进行评估。定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法或排卵后法）及体外射精都不是可接受的避孕方法。
- •男性受试者必须同意从签署知情同意书（ICF）至研究治疗末次给药后至少 6 个月内使用本方案附件 3 中详述的高效避孕措施，并在此期间不得捐献精子。
- •有资格参与研究的女性受试者需要满足未孕（见附件 3）、未哺乳，并且至少符合以下条件之一：非附件 3 中定义的有生育能力的女性（WOCBP）。
- •或同意从签署 ICF 至研究治疗末次给药后至少 6 个月内遵循附件 3 中避孕指南的 WOCBP。
- •受试者自愿签署知情同意书。
排除标准
- •已知患有活动性中枢神经系统（CNS）转移，和 / 或需要立即开始针对 CNS 治疗的癌性脑膜炎的受试者。对于既往接受过脑转移治疗的受试者，如果在首次给药前至少 4 周内 CNS 疾病稳定，且在首次给药前至少 2 周已停用皮质类固醇激素治疗，可以入组。存在无症状脑转移的受试者（即没有神经系统症状，且不需要皮质类固醇激素治疗，且没有>1.5 cm 的病灶）可以入组，但需要对脑转移病灶行影像学评估并记录。
- •已知在过去 5 年内患有仍在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤的受试者。经充分治疗且无疾病复发证据的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外。
- •在首次给药前 6 个月内有重大心血管、脑血管或血栓栓塞疾病史（如充血性心力衰竭、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作或深静脉血栓形成），或有以下任何异常：
- •使用 Fridericia 公式（见附件 9）校正的 QTc 间期（QTcF）≥ 470 ms；
- •左室射血分数（LVEF）<50%；
- •纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 III 或 IV 级；
- •需要药物治疗的严重心律失常；
- •控制不佳的高血压（定义为舒张压>100 mmHg 和 / 或收缩压>160 mmHg）；
- •患有严重和 / 或未控制的伴随疾病，如失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、活动性炎症性肠病、胃肠道穿孔、肠梗阻或胃肠道出血等。
- •已知患有活动性肺结核。
- •已知有控制不佳的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的受试者。可以入组的 HIV 感染受试者须满足以下所有标准：
- •a)受试者筛选时的 CD4+ T 细胞计数须>350 个/mm3。
- •b)受试者须既往无 AIDS 相关机会性感染病史。
- •c)受试者须实现并维持病毒学抑制，定义为 HIV 病毒载量低于 400 拷贝/ml，且在筛选前须接受至少 4 周稳定抗逆转录治疗（ART）。
- •d）同时使用 CYP3A4 强抑制剂（如利托那韦、可比司他）或 CYP3A4 强诱导剂的受试者必须在入组前切换到另一种有效的 ART 方案，否则应被排除。
- •患有任何活动性病毒性肝炎，乙型肝炎（乙肝表面抗原阳性，且 HBV-DNA 高于 500 IU/ml 或 2000 拷贝/ml）或丙型肝炎（HCV-RNA 高于正常值上限）。
- •首次给药前 28 天内接受过重大手术；或首次给药前 7 天内接受过诊断性手术 / 操作（如活检）。
- •已知对 SKB518 或 SKB518 的辅料[包括聚山梨酯 80（Ⅱ）]存在过敏或超敏反应；或对其他单克隆抗体有严重过敏史。
- •有间质性肺病（ILD）病史，或现诊断为 ILD/肺炎，或在筛查期间影像学检查无法排除的疑似 ILD/肺炎。对于有需要类固醇治疗的非感染性肺炎病史的受试者，研究者应进行获益-风险评估，并与医学监查员讨论是否入组。
- •因并发肺部疾病导致的具有临床意义的肺部功能损害，包括但不限于：任何严重的潜在肺部疾病（如重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病或限制性肺疾病等），或任何可能累及肺部的自身免疫性疾病、结缔组织病或炎症性疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等）。
- •注：有放射性肺炎病史的受试者，若已临床恢复且影像学表现恢复、无需类固醇治疗，经研究者进行获益-风险评估并与申办者医学监查员达成一致后，可允许入组。
- •既往有重度干眼症、睑板腺疾病（MBG）和 / 或睑缘炎、干燥性角膜结膜炎（KSC）、导致受试者角膜无法治愈或治愈延迟的角膜病变、黄斑病变病史。或经筛选期眼科检查确定伴有角膜结膜炎和 / 或角膜溃疡的受试者。
- •患有活动性或慢性角膜疾病、其他需要持续治疗的活动性眼病或患有任何临床显著的角膜疾病，无法充分监测药物性角膜病变的受试者。
- •有异体组织 / 实体器官移植史的受试者。
- •有症状或需要反复引流的胸腔积液、腹腔积液、心包积液，仅通过影像检查发现少量积液的受试者除外。
- •既往接受过本试验靶向药物治疗的受试者或既往接受过另一种毒素为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的 ADC 治疗。
- •首次研究治疗给药前 30 天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗的受试者。在研究治疗给药期间需要接种 2019 冠状病毒疾病（COVID-19）疫苗的受试者应接种灭活疫苗（例如，基于 mRNA 或完全灭活 / 基因工程修饰的无法复制的病毒）（见 6.5.1 章节）。
- •首次给药前 2 周内或已知药物的 5 个半衰期内（以时间较长者为准），接受过强效细胞色素 P450（CYP3A4）抑制剂或诱导剂，或接受过 BCRP 抑制剂（见附件 8）。
- •研究治疗首次给药前 4 周内或 5 个半衰期内（以时间较短者为准）接受过化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗、生物治疗等全身系统性抗肿瘤治疗。首次给药前 2 周内接受获批抗肿瘤适应症的中药制剂治疗（见附件 8）或对已知转移部位进行姑息性放射治疗的受试者。
- •首次给药前 14 天内存在需要全身性系统性抗感染治疗的活动性感染。
- •研究治疗首次给药前 14 天内，有任何需要接受皮质类固醇全身治疗（剂量>10 mg/d 的泼尼松龙或同类药物等效剂量）或需要其他免疫抑制剂治疗的疾病。但鼻内、吸入、局部外用或局部糖皮质激素注射（如关节内注射），或糖皮质激素作为超敏反应的预防用药的受试者可以纳入。
- •当前正在参与其他临床研究并接受研究药物治疗的受试者。
- •注：如受试者已进入其他临床研究随访阶段，则可以入组。
- •首次给药前病情迅速恶化的受试者，例如体力状态的严重变化或 ECOG 评分改变至不再符合入选标准。
- •患有已知的精神病或药物滥用史，导致受试者无法配合完成研究。
- •研究者认为存在会干扰研究治疗评估或受试者安全或研究结果解释的任何情况。
结局指标
主要结局
评估出现剂量限制性毒性（DLT）的人数、以及 SKB518 用于抗肿瘤治疗的受试者最大耐受剂量（MTD）
时间窗: 不少于首次给药后 28 天
安全性终点，包括不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、治疗相关不良事件（TRAE）发生情况以及体格检查、生命体征、实验室检查、12 导联心电图异常等
时间窗: 整个研究期间
次要结局
- Ia 期：单次及多次给药后 SKB518-ADC、SKB518 总抗体（TAb）和游离 KL610348 的 PK 参数。(实际采血点至研究结束)
- SKB518 抗药抗体（ADA）的发生率(实际采血点至研究结束)
研究者
李昕
四川科伦博泰生物医药股份有限公司
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