联合地西他滨去甲基化治疗的化疗方案改善儿童 AML 预后的随机对照临床研究

急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）是一种异质性造血干细胞克隆性疾病，以细胞髓样分化严重阻滞，细胞快速克隆增殖，及骨髓中未成熟的髓样细胞浸润身体的其他器官（主要为脾脏、淋巴结等）为主要特征。儿童 AML 占儿童白血病的 15%-20%，近年来呈逐年增加趋势。目前儿童 AML 治疗主要采用传统的诱导巩固化疗方案，但疗效欠佳，患儿往往死于化疗过程中的严重感染或药物副作用，且 5 年生存率较低。目前难治性复发 AML 的根治性疗法为造血干细胞移植，但目前移植供者来源仍存在一定的困难，移植并发症的发生影响长期生存质量以及移植治疗费用昂贵。因此深入探索研究儿童 AML 的发病机制，开发新的治疗药物及联合药物方案，以真正实现儿童 AML 的个体化治疗改善预后。 研究表明 AML 与遗传突变及异常表观遗传修饰密切相关。DNA 甲基化是细胞一项重要表观遗传修饰活动，可调节基因表达、细胞增殖等。异常甲基的引入可改变基因的空间结构而影响 DNA 与蛋白质分子的结合，导致基因转录失活及表达受抑制，最终出现细胞突变甚至癌变。异常 DNA 甲基化修饰是肿瘤抑制基因失活、癌基因表达活跃的主要机制，在 AML 病人中常见的基因突变原因中约 46%存在异常甲基化，与预后差有关。不同的基因在不同的人群中发生突变的频率有差别。目前与儿童 AML 相关的异常甲基化修饰基因及使用去甲基化药物疗效未明。本项目拟应用随机对照临床研究方法，采用甲基化芯片技术筛选出儿童 AML 差异性甲基化修饰基因，对进入临床研究的 AML 患儿联合去甲基化药物地西他滨治疗，监测治疗前后平均 DNA 甲基化水平动态变化，比较平均 DNA 甲基化变化水平与化疗后预后的关系，以明确差异性 DNA 甲基化基因在儿童 AML 发生中的作用，以及应用 DNA 去甲基化药物改善儿童 AML 的安全性和疗效。