ChiCTR2500110933进行中（未招募）2 期
SHR2554 片联合其他抗肿瘤治疗在晚期胃癌或胃食管结合部癌（GC/GEJC）受试者中的安全性、耐受性及有效性的多中心、开放 II 期临床研究
试验速览
- 阶段
- 2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 发起方
- 上海恒瑞医药有限公司
- 入组人数
- 366
- 试验地点
- 7
- 主要终点
- 不良事件（AE）/严重不良事件（SAE）的发生率及严重程度
研究概览
简要总结
1.主要目的： （1）评估 SHR2554 片联合其他抗肿瘤治疗在晚期 GC/GEJC 受试者中的安全性、耐受性、客观缓解率(ORR)。 2.次要目的 （1）评估 SHR2554 片联合其他抗肿瘤治疗在晚期 GC/GEJC 受试者中的其他有效性终点； （2）评价 SHR2554 和或 SHR-A1811、SHR-A1904 在晚期 GC/GEJC 受试者中的 PK 特征； （3）评价 SHR-A1811 和 SHR-A1904 在晚期 GC/GEJC 受试者中的免疫原性。 3.探索性目的： （1）评价生物标志物与疗效的相关性。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 75（—）
- 性别
- All
入选标准
- •签署知情同意书时年龄 18-75 周岁（含两端值），性别不限；
- •针对不同研究部分及不同研究队列，肿瘤诊断和既往抗肿瘤治疗史要求如下：
- •(1)对于入组 PartA 的队列：病理学确认的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌，既往接受含曲妥珠单抗或经批准的含曲妥珠生物类似药方案后经研究者确认或病史记录发生明确的疾病进展或不耐受；
- •(2)对于入组 Part B 的队列：病理学确诊的局部晚期不可切除或转移性胃 / 胃食管结合部腺癌；要求初治或既往充分标准治疗（包括含氟尿嘧啶类和 / 或铂类药物）后经研究者确认或病史记录发生明确的疾病进展或不耐受；
- •(3)对于入组 Part C 和 Part D 的队列：病理学确诊的局部晚期不可切除或转移性胃 / 胃食管结合部腺癌；要求既往充分标准治疗（包括含氟尿嘧啶类和 / 或铂类药物）后经研究者确认或病史记录发生明确的疾病进展或不耐受；
- •(4)对于新辅助 / 辅助治疗，如果在治疗期间或停止治疗后 6 个月内发生疾病进展，应将其算作一线治疗失败；
- •针对不同研究队列，生物标志物要求如下：
- •（1）入组 Part A 受试者须满足肿瘤组织 HER2 高表达表达， HER2 高表达定义为 IHC3+或 IHC2+且 ISH+ ；
- •（2）入组 Part B 受试者须满足肿瘤组织 Claudin 18.2 表达阳性；Claudin18.2 阳性定义为肿瘤组织中>=1%的肿瘤细胞 Claudin18.2 表达>=1+；
- •（3） 入组 Part C 和 Part B 受试者须满足肿瘤组织 HER2 中 / 低/不表达， HER2 中 / 低/不表达定义为 IHC2+且 ISH-，IHC1+或 0；
- •根据 RECIST v1.1 版，至少有一个可测量的肿瘤病灶（颅脑转移，食管、胃等空腔结构不能作为可测量病灶）；对于只有 1 个可测量病灶，并且之前接受过放疗的受试者，病灶必须在既往放疗区域以外，或者在放疗后有记录的进展;
- •受试者需提供福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织块或未染色的肿瘤标本（详细信息参见实验室手册），用于 HER-2、Claudin 18.2 或 PD-L1 表达水平的入组或回顾性检测；
- •ECOG 评分为 0 或 1；
- •预期生存期>=12 周；
- •基线评估重要器官功能符合以下标准（筛选期检查前 14 天内未使用任何血液成分、细胞生长因子进行纠正治疗）：
- •（1） 中性粒细胞绝对计数（ANC）>=1.5×10^9/L（1,500/mm^3）；
- •（2）血红蛋白（Hgb）>=9.0 g/dL（90g/L）；
- •（3）血小板计数（PLT）>=100×10^9/L（100,000/mm^3）；
- •（4）白蛋白 >=3.0 g/dL；
- •（5）血清总胆红素 <=1.5 倍正常值上限（ULN）（如肝转移则<=2×ULN）；
- •（6）凝血酶原时间和部分凝血活酶时间<=1.5×ULN；
- •（7）ALT 和 / 或 AST <=3×ULN（如有肝转移，则<=5×ULN）；
- •（8）血清肌酐<=1.5×ULN 和肌酐清除率 ≥50 mL/min（按标准的 Cockcroft-Gault 公式计算）；尿常规提示尿蛋白>=++需证实 24 小时尿蛋白量<=2.0g；男性 QTcF <=450 msec，女性 QTcF <=470 msec（根据 3 次 12 导联心电图评估结果均值）；
- •（9）心脏左心室射血分数（LVEF）>=50%；
- •有生育能力的女性受试者须同意从签署知情同意书开始直到试验用药品末次给药后 8 个月内采用高效避孕方法避孕且避免捐献卵子，给药前 7 天内和试验期间血清或尿妊娠检测须为阴性，且不在哺乳期；伴侣为有生育能力女性的男性受试者须同意从签署知情同意书开始直到试验用药品末次给药后 8 个月内采用高效避孕方法避孕且避免捐献精子；
- •有能力知情同意，已签署 IRB/EC 批准的知情同意书并注明日期，愿意并能够遵守治疗的计划访视各项检查及其他程序要求。
排除标准
- •存在吞咽困难或其他影响 SHR2554 口服使用的因素；
- •伴有未经治疗或活动性中枢神经系统（CNS，Central nervous system）肿瘤转移, 有脑膜转移病史或当前有脑膜转移, 或：
- •(1) 如果 CNS 转移仅限于幕上和 / 或小脑（即无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移）并已经接受过充分局部治疗（手术或放疗），局部治疗结束后至入组时影像学检查未发现进展，并且受试者的神经系统症状能够在首次用药前至少 2 周达到稳定，且不需要接受激素治疗，则可以参加研究（前列腺癌队列除外）；
- •(2) 对于无症状的单发 CNS 转移受试者，如果 CNS 转移仅限于幕上和 / 或小脑（即无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移），无需皮质类固醇激素治疗且脑转移病灶直径<=1cm，则可以参加研究；
- •首次使用研究药物五年内患有其他恶性肿瘤，除非是在筛选前至少 2 年达到完全缓解且在研究期间不需要或预计不需要其他治疗的皮肤基底细胞癌、表浅膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌、局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌、根治术后的甲状腺乳头状癌；
- •手术和 / 或放疗未能根治性治疗的脊髓压迫不能入组。经治的受试者，首次用药前临床证据显示症状已缓解>=1 周，可以入组；
- •伴有未经良好控制的肿瘤相关疼痛;
- •(1) 需要止痛药控制的受试者，在首次给药前已有稳定的止痛治疗方案者可以入组；
- •(2) 适合姑息性放疗的有临床症状病变（如骨转移导致的骨痛或转移侵犯神经），在首次给药前完成治疗并稳定至少 14 天者可以入组；
- •(3) 对于无临床症状的转移性病变，若进一步发展可能导致功能障碍或难治性疼痛（如未表现出脊髓压迫的硬膜外转移），首次给药前完成治疗者可以入组;
- •计划本试验期间接受其他任何抗肿瘤治疗；
- •(1) 既往接受过具有相同机制化合物（EZH2 抑制剂）的治疗；
- •(2) 研究首次给药前 4 周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗；研究首次给药前 4 周内接受过化疗、放疗、生物治疗、靶向治疗或免疫治疗等抗肿瘤治疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次给药前 6 周内；口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次给药前 2 周内）；姑息性放疗或局部治疗为首次使用研究药物前 2 周内；抗肿瘤中药为首次使用研究药物前 1 周内；
- •(3) 首次给药前 28 天内接受过除诊断或活检外的其他重大手术；首次给药前 7 天内经历创伤性小手术（活检、支气管镜检查和胸腔闭式引流术）；
- •(4) 对于 Part A 和 Part B 的队列：既往接受过毒素为拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）治疗;
- •(5) 对于 Part A 队列：既往接受过抗 HER2 抗体偶联药物治疗；
- •(6) 对于 Part B 队列：既往接受过抗 Cluadin18.2 抗体偶联药物治疗；
- •既往抗肿瘤治疗引起的 AE 未恢复至 CTCAE v5.0 等级评价<=1 级者（2 级脱发、激素替代治疗可控的甲状腺功能减退以及胰岛素控制良好的糖尿病等研究者判断安全可控的毒性除外）；
- •既往有需要激素治疗的间质性肺炎 / 非感染性肺炎病史、当前已知或可疑有间质性肺炎 / 非感染性肺炎的受试者，或满足以下任一条件时不纳入本研究：
- •(1) 已知或可疑有间质性肺炎的受试者；既往有具有临床意义的肺部疾病史，首次给药前 3 个月内存在其他可能干扰药物相关肺毒性检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病，包括但不限于例如特发性肺组织纤维化、机化性肺炎 / 闭塞性细支气管炎、肺栓塞、严重哮喘、严重 COPD、阻塞性 / 限制性肺病等；
- •(2) 任何肺部受累的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、干燥综合症、结节病等；
- •首次用药前 2 周内出现需要干预的胸水、腹水或心包积液，或中重度积液需要反复穿刺引流者；影像学提示存在大量浆膜腔积液者；
- •患有控制不佳或严重的心脑血管疾病，包括：
- •(1) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性或室上性心律失常、Ⅲ度房室传导阻滞等；
- •(2) 首次给药前 6 个月内发生心肌梗死、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、充血性心力衰竭（美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II 级）、主动脉夹层或其他 3 级及以上心脑血管事件；
- •(3) 首次研究用药前 6 个月内发生严重动 / 静脉血栓事件，如脑血管意外（短暂性脑缺血发作、脑卒中、脑出血）、深静脉血栓及肺栓塞等
- •未经治疗的活动性肝炎（活动性乙型肝炎，定义为乙肝病毒表面抗原[HBsAg]阳性且 HBV-DNA >=2000 IU/ml；活动性丙型肝炎，定义为丙肝病毒抗体 HCV-Ab 阳性且 HCV-RNA 高于最低检出限）；
- •有免疫缺陷病史，包括 HIV 检测阳性，既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者；
- •首次用药前 30 天内发生过严重感染的受试者，包括但不限于需要住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等；首次用药前 2 周内接受过治疗性静脉或口服抗生素的活动性感染（接受预防性抗生素治疗如预防泌尿系统感染的受试者可以入组）；通过病史或 CT 检查发现入组前 1 年内有活动性肺结核感染者，或超过 1 年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗者;
- •首次用药前 30 天内接种减毒活疫苗;
- •妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性受试者;
- •已知对 SHR-2554、SHR-1316、SHR-A1904、SHR-1701、SHR-A1811 的任何成分或辅料过敏者；或对其他单克隆抗体 / 融合蛋白类药物发生过重度过敏反应史;
- •存在其他严重的身体或精神疾病或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为不适合参加本研究的情况;
- •有活动性自身免疫疾病，或需要全身性类固醇激素或免疫抑制药物治疗的疾病，或其他获得性（HIV 感染）、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史（包括同种异体骨髓移植），不包括白癜风或已痊愈的童年时代哮喘 / 过敏且成年后无需任何干预的受试者；替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不视为全身治疗，可以纳入； 既往接受免疫检查点抑制剂治疗期间出现过 3 级及以上免疫相关不良事件者（除外胰岛素控制良好的糖尿病、仅通过激素替代治疗可以控制的内分泌功能异常可以入组）；
- •首次给药前 6 个月内出现过胃肠道穿孔和 / 或胃肠道瘘；首次给药前 3 个月出现活动性胃肠出血，包括但不限于呕血、便血、黑便等，且内镜检查显示未恢复（胃癌出血 / 穿孔行胃癌手术切除后症状消失者除外）;
- •针对方案含 SHR-1316 或 SHR-1701 队列的受试者，同时符合下列补充标准需排除：既往接受过免疫检查点抑制剂（包括但不仅限于 PD-(L)1）治疗的受试者仍可以纳入本研究，但既往使用免疫检查点抑制剂后出现过 CTCAE 4 级或者持续 >= 28 天的 3 级免疫相关不良事件的受试者需排除；
- •(1) 首次研究用药前 14 天内接受过系统性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗（包括但不局限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺等）者；
- •(2) 对于接受短期、全身性免疫抑制剂治疗的受试者（例如因恶心、呕吐、或过敏反应管理或预防用药给予糖皮质激素），经研究者与申办方讨论后确定是否可以参与本研究、首次用药前是否需要一个洗脱期以及洗脱期的持续时间；
- •(3) 允许使用吸入式糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病、盐皮质激素类（如氟氢可的松）治疗体位性低血压，和使用低剂量糖皮质激素（<= 10 mg/天的泼尼松或等价激素）治疗肾上腺皮质功能不全。
研究组 & 干预措施
C 组（Part C）
SHR2554+SHR-1701
A 组（Part A）
SHR2554+SHR-A1811 +/- SHR-1316/SHR-1701
D 组（Part D）
SHR2554
B 组（Part B）
SHR2554+SHR-A1904 +/- SHR-1316/SHR-1701
结局指标
主要结局
不良事件（AE）/严重不良事件（SAE）的发生率及严重程度
根据 RECIST v1.1 评估的 ORR
剂量限制毒性发生率
次要结局
- 缓解持续时间（DoR）
- 疾病控制率（DCR）
- 无进展生存期（PFS）
- 总生存期（OS）
- SHR2554 的血药浓度
- SHR-A1811、SHR-A1904 的 ADC 和毒素浓度
- SHR-A1811、SHR-A1904 的 ADA 阳性率和百分比
研究者
研究点 (7)
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