评价 TLL-018 在 csDMARDs 疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎患者中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照的 II 期研究

杭州高光制药有限公司15 个研究点分布在 1 个国家开始时间: 2026年7月14日

适应症

试验速览

阶段: 2 期
状态: 尚未招募
发起方
试验地点: 15
主要终点: 各试验组在第 12 周时的美国风湿病学会 ACR20 应答发生率

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

主要目的：比较 TLL-018 和安慰剂在治疗经服用稳定剂量的传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs），但对 csDMARDs 反应不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎（RA）试验参与者治疗 12 周时的临床疗效和安全性。次要目的：评价完成第一阶段治疗的试验参与者继续接受 TLL-018 连续治疗至第 24 周的安全性。评价完成第一阶段治疗的试验参与者继续接受 TLL-018 连续治疗至第 24 周的临床疗效。

研究设计

研究类型: Interventional
主要目的: 平行分组
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 18岁至 70岁（—）
性别: All

入选标准

•年龄在 18-70 岁（包含上下限），性别不限，体重指数 [BMI＝体重（ kg）/身高 2（ m2）]≤ 35 kg/m2
•符合美国风湿病协会 / 欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR，2010）的活动性类风湿关节炎诊断标准，在筛选访视时病程至少 3 个月；
•筛选前，已经接受 csDMARDs 治疗≥ 3 个月，且随机前至少 4 周稳定在某一剂量：
•a.试验参与者必须使用以下至少一种药物治疗失败（研究者可依据相关指导文件评估为无效或无法耐受）：MTX、柳氮磺吡啶或来氟米特；
•b.如果使用羟氯喹和 / 或氯喹疗效不佳，需要使用过 MTX、柳氮磺吡啶或来氟米特治疗失败（无效或无法耐受）的试验参与者才有资格入选本研究；
•c.以下是所允许作为背景治疗的 csDMARDs （在随机前，剂量稳定 ≥ 4 周）：口服或胃肠外 MTX（10-25 mg/周；或经完全滴定后不耐受 ≥10 mg/周剂量的试验参与者，可使用 ≥7.5 mg/周），柳氮磺吡啶（≤3000 mg/天），羟氯喹（≤400 mg/天），氯喹（≤250 mg/天），来氟米特（≤20 mg/天）；
•d.允许最多联合使用两种 csDMARDs 背景治疗（MTX 和来氟米特禁止联合使用）；
•e.对于接受 MTX 治疗的试验参与者，必须愿意继续或开始口服叶酸（至少 5 mg/周）治疗；
•符合以下标准的活动性类风湿关节炎：筛选时及基线访视时有≥6 个肿胀关节（SJC）和 ≥6 个压痛关节（TJC）计数；进行过重大手术治疗及随机前 4 周内接受过关节腔注射治疗的关节不纳入 SJC 和 TJC 计数；且基线时的 hsCRP ＞正常值上限或不低于 5 mg/L（可接受 CRP 检测结果，优先采用 hsCRP）；
•符合 ACR（1991）的 Ⅰ、Ⅱ 或 Ⅲ 级的关节功能分级标准
•器官功能水平必须符合下列要求：
•骨髓：血常规结果示血红蛋白 ≥90g/L，血小板 ≥100×109/L，中性粒细胞绝对计数 ≥1.5×109/L；淋巴细胞计数 ≥0.8×109/L，白细胞计数 ≥2.5×109/L；
•肝脏：总胆红素 ≤1.5 倍正常值上限，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤1.5 倍正常值上限；
•血清肌酐 <1.2 倍正常值上限；
•尿蛋白 ≤1+，若尿蛋白 >1+，需收集 24 小时尿蛋白测定，其总量需≤1g；
•有生育可能的女性试验参与者（WOCBP），不应处于孕期或哺乳期，妊娠检测（如基于 HCGβ 亚单位的监测）后方可进入研究（需记录末次月经）；所有试验参与者以及他们的伴侣在试验用药品首次给药至末次给药后至少 90 天内自愿采取研究者认为有效的避孕措施（参见附录 12 ）。试验参与者在筛选期至末次用药后至少 6 个月内无捐精、捐卵计划；
•试验参与者理解知情同意书且自愿参加研究，并签署知情同意书；知情同意书的签署时间必须先于任何试验流程。

排除标准

•试验参与者伴随以下疾病的不能入组：
•筛选前诊断其他风湿性疾病（继发性干燥综合征除外）；
•伴有活动性纤维肌痛，根据研究者判断会影响 RA 活动性判断；
•筛选前诊断其他系统性炎症性疾病，包括但不限于幼年慢性关节炎、炎症性肠病、活动性血管炎（静脉类风湿结节除外）、脊柱关节病、银屑病关节炎等；
•伴有 Felty 综合症（类风湿关节炎-脾肿大综合症）；
•存在严重的、进展的或不可控制的肾脏、肝脏、血液、胃肠、内分泌、肺、心血管、神经、精神或脑疾病症状。研究者认为参加本研究会使试验参与者置于不可接受的风险中；
•既往有淋巴细胞增生性疾病病史；或有提示当前伴有淋巴细胞增生性疾病的症状或体征；
•既往有严重的血液系统疾病或任何可引起溶血或红细胞不稳定的疾病，如疟疾，溶血性贫血；
•目前或过去有血小板减少症、凝血功能障碍或血小板功能障碍相关病史；
•筛选前 12 个月内有心脑血管意外病史或手术史；
•筛选前 12 个月内有血栓栓塞病史（如肺血栓栓塞症、深静脉血栓形成、肠系膜动脉栓塞），或当前有血栓疾病的高危因素；
•筛选前有胃肠道穿孔病史（由阑尾炎或外伤引起者除外）；
•筛选前有任何恶性肿瘤病史；
•有支气管哮喘、血管性水肿病史或过敏体质（对多种药物及食物过敏）的试验参与者；
•随机前 1 年内有带状疱疹病史；随机前不限时间有播散性带状疱疹或复发性带状疱疹病史；随机前不限时间有播散性单纯疱疹病史；
•既往有活动性结核感染的既往史且无证据表明已临床治愈；筛选时影像学证据（如胸部 CT）明确提示试验参与者有活动性结核；有可疑结核症状经研究者评估无法排除者（如低热、咳嗽、盗汗、体重减轻等）；潜伏性结核感染（LTBI）：筛选期结核检测试验阳性，但无任何活动性结核的临床症状或体征者，若 LTBI 试验参与者未在随机前接受指南认可的 LTBI 预防性治疗方案，且未满至少 4 周的疗程；
•随机前 HBsAg 阳性（或 HBsAg 阴性但抗-HBc 阳性且 HBV-DNA 定量检测异常）、HCV 抗体阳性、HIV 抗体阳性；或已知 HIV 感染、已知获得性免疫缺陷；已知免疫缺陷状态；梅毒螺旋体抗体阳性需加查梅毒反应素试验（RPR），研究者排除 3 个月内新发感染及活动期后再决定是否可入组；
•随机前 4 周内有严重病毒、细菌、真菌、寄生虫感染者；随机前 4 周内接受注射用抗感染药治疗或 2 周内接受口服抗感染药治疗的活动性感染病史。
•试验参与者筛选期实验室检查符合如下标准：
•凝血功能：包括凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）中的任何一项异常且有临床意义；
•不可控制的高血压（未控制的高血压，定义为持续确认的收缩压 ≥160 mmHg 或舒张压 ≥100 mmHg）
•未控制的高脂血症（空腹胆固醇 TC ≥7.2 mmol/L 或低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C≥4.9 mmol/L，或空腹甘油三酯 TG＞5.6 mmol/L）；
•心脏功能异常，即心脏彩超示左室射血分数＜50%；
•其他实验室检查结果异常，经研究者判断可能影响试验参与者完成试验或干扰试验结果
•试验参与者既往治疗用药或手术，出现如下情况不能入组：
•随机前 4 周内使用任何 JAK 抑制剂药物（如托法替布、巴瑞替尼、芦可替尼等）治疗；
•需在随机前停用生物制剂类抗风湿性疾病药物（bDMARDs）：bDMARDs 的洗脱期规定如下，或至少为药物平均终末消除半衰期的五倍：
•a.≥ 依那西普 4 周；
•b.≥阿达木单抗、英夫利昔单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗、阿巴西普 8 周和托珠单抗 12 周；
•c.≥利妥昔单抗 6 个月；
•d.所有其他 bDMARDs 的洗脱期应至少为药物平均终末消除半衰期的五倍。
•以下药物随机前需停用时长列举如下：
•a.艾拉莫德 ≥ 4 周；
•b.免疫抑制 / 调节药物≥ 4 周,例如环孢素、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、他克莫司以及放射性核素药物如云克注射液；
•c.干扰素≥ 4 周，包括 I 型重组干扰素（如罗扰素、甘乐能、佩乐能、倍泰龙、干复津、派罗欣、安达芬、迪恩安、福康泰）和 II 型重组干扰素（如 Actimmune）等；
•d.其他治疗类风关药物建议停用 4 周或至少 5 倍于药物平均终止半衰期（以时间者为准）；
•根据病情需要，允许口服使用稳定剂量的糖皮质激素（剂量≤强的松 10 mg/天或等当量其他激素），必须在随机前维持稳定剂量≥2 周；上述剂量如为按需使用，则基线及后续每次疗效评估前 48h 内禁用；
•随机前 4 周内关节内注射糖皮质激素关节数超过 2 个；
•允许使用稳定剂量的非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、扑热息痛，但均必须在随机前维持稳定剂量至少 ≥1 周，如为按需使用，则在基线及后续每次疗效评估前 48h 内禁用；
•随机前 4 周内（或少于 5 个消除半衰期内）接受任何试验用药品者（选时间最长者）；
•随机前 3 个月内接种过任何活疫苗者，或在研究期间计划接种活疫苗者；
•在基线前 4 周内使用强效阿片类药物，包括(但不限于)：羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、左啡诺、丁丙诺啡、美沙酮、氢吗啡酮和吗啡
•随机前 4 周内经历过重大手术，或预期在入组后接受重大手术治疗；
•已知对 TLL-018 的任何辅料或药物成分过敏；
•不能完成研究要求的相关评估者

结局指标

主要结局

各试验组在第 12 周时的美国风湿病学会 ACR20 应答发生率

时间窗: 12 周

次要结局

DAS28（CRP）自基线的变化；(研究全程)
达到低疾病活动度（LDA）的参与者比例，定义为 DAS28（CRP）≤3.2；(研究全程)
基于 DAS28（CRP）达到临床缓解（CR）的参与者比例；(研究全程)
基于 CDAI≤10 达到 LDA 的参与者比例；(研究全程)
第 12 周的 ACR50、ACR70 应答发生率。(12 周)
生命体征和体格检查；导联心电图（ECG）检查；实验室检查（血常规、血生化、凝血功能和尿常规等）；不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）等。(研究全程)

研究者

发起方

杭州高光制药有限公司

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