比较 ONC-392 与多西他赛治疗经 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后进展的转移性非小细胞肺癌受试者的两阶段、随机对照多中心 III 期临床研究
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 发起方
- 试验地点
- 35
- 主要终点
- 总生存期
研究概览
简要总结
这是一项无缝两阶段、随机、开放标签、阳性对照、III 期研究。研究人群包括 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后疾病进展的转移性 NSCLC 受试者。将入组约 600 例受试者（图 1）。 将在第 I 阶段评估两种 ONC-392 给药方案，并选择胜出的给药方案用于第 II 阶段研究。 第 I 阶段是剂量确认阶段，将评估两种 ONC-392 给药方案（3 mg/kg Q3W；使用 2 周期负荷剂量 10 mg/kg Q3W，随后 6 mg/kg Q3W）对比多西他赛 75 mg/m2 Q3W 的有效性和安全性。在第 I 阶段，共有 120 例受试者以 1:1:1 的比例随机分配至三个治疗组。随机化将按肿瘤类型（鳞状或非鳞状细胞癌）、脑转移（是或否）、ECOG 评分（0 或 1）和地理区域（美国或美国境外）分层。第 I 阶段结束时，当入组 120 例受试者并进行至少 1 次基线后肿瘤评估或在最后一例受试者 C1D1 后 70 天进行期中分析。在期中分析期间，第 I 阶段的三个治疗组（图 1 的期中分析间期，IA）将继续入组受试者，直至确定剂量选择，并开始以 1:1 的随机化比例进行第 II 阶段研究。第 II 阶段将评估 ONC-392 在所选确定剂量给药方案下与多西他赛相比的安全性和有效性。约 480 例受试者分层因素与第 I 阶段相同，按 1:1 的比例随机接受第 I 阶段确定剂量的 ONC-392 或多西他赛。在 IA（期中分析期间）随机接受确定剂量 ONC-392 或多西他赛的受试者将被纳入约 480 例受试者的第 II 阶段样本量。 在第 I 阶段或第 II 阶段随机分配至 ONC-392 组的所有入组受试者，将在约 1 年内以随机分组剂量接受 ONC-392 治疗长达 17 个周期或直至符合停药标准。随机分配至多西他赛组的受试者将在约 1 年内接受多西他赛 75 mg/m2 Q3W 治疗最多 17 个周期，或直至根据 RECIST 1.1 判定疾病进展。 随机化前，盲态独立中心阅片（BICR）对筛选影像进行靶病灶评估。BICR 将在 C1D1 后每 9±1 周通过放射学成像评估治疗反应。对治疗组保持盲态的 BICR 将根据 RECIST 1.1 评定客观缓解率（ORR）。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病进展（PD）应在初次成像后 4-6 周进行确证性成像。 将在整个试验期间监测安全性，包括不良事件（AEs）。完成 17 个周期治疗或停止研究治疗的受试者将继续保持研究并进入随访期，监测疾病进展（PD）和生存期。对于因 PD 以外的原因停止治疗的受试者，应尽一切努力通过肿瘤成像继续监测疾病状态，第 1 年每 9±1W 一次，第 2 年起每 16±3W 一次，直至发生 PD。将通过远程医疗每 16±3W 联系受试者，直至受试者死亡或研究结束，以先发生者为准。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 随机平行对照
- 盲法
- 开放标签
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1、成人，性别不限，签署知情同意书当天年龄>=18 岁，通过签署书面知情同意书 自愿同意参加研究。
- •2、 经组织学或细胞学确诊的转移性 NSCLC，转移包括局部淋巴结或远处器官。
- •3、 末次治疗为以下 3a 或 3 b 方案治疗后影像学进展： a. 至少 12 周标准剂量的 PD-1/PD-L1 抑制剂联合含铂双药化疗； b. 既往接受过至少 2 周期含铂双药化疗，随后接受至少 12 周标准剂量 PD- 1 或 PD-L1 抑制剂免疫治疗。 允许使用抗 CTLA-4、LAG-3、TIGIT、VEGF 或 VEGFR 抗体联合 PD-1/PDL1 抑制剂。
- •4、 根据 RECIST 1.1，受试者必须有可测量的疾病病灶。
- •5、 受试者的 ECOG 体能状态评分必须为 0 或 1。
- •6、受试者必须具有充分的器官功能，如中性粒细胞绝对计数(ANC)>=1,500/µL；血小板>=100,000/µL；血红蛋白 >=9 g/dL 或>=5.6 mmol/L；根据 Cockcroft-Gault 或 MDRD 公式计算的肌酐清除率 >=30 mL/min；血清总胆红素 <=ULN；天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT) <=1.5X ULN; 碱性磷酸酶<=2.5X ULN ;乳酸脱氢酶 <=2X ULN；
- •7、受试者的预期存活时间必须>=3 个月。
- •8、有生育能力的女性（WOCBP）和性活跃的女性，必须同意从筛选访视(访视 1)开始至研究治疗末次给药后 90 天采取充分有效的避孕措施。
- •9、男性受试者，如果性活跃，必须同意从筛选访视（访视 1）开始至研究治疗末 次给药后 90 天使用充分有效的避孕方法。
- •10、受试者同意为研究团队提供活检或手术中获取存档 / 现行的诊断 / 治疗组织（重新切片或肿瘤活检）作为 SOC 程序。
排除标准
- •1、除化疗相关周围神经病变（运动或感觉）或内分泌相关 AEs（允许恢复至<=2 级）外，受试者癌症治疗引起 AEs 未恢复至 NCI CTCAE 1 级或更好。允许使用最佳支持治疗，如甲状腺素、胰岛素、类固醇替代治疗和非抗癌症疾病治疗。
- •2、受试者首次研究药物用药前 28 天内有如下情况：参研试验用药物或试验用器械的任何其他临床试验，或同时接受其他获批的全身性抗肿瘤治疗（包括抗 PD-1/PD-L1 抗体）。
- •3、受试者首次研究药物用药前 7 天内接受剂量>10 mg/天泼尼松或等效药物的长期全身性类固醇治疗的受试者。允许使用外用类固醇。
- •4、存在以下基因的靶向突变或基因组改变的受试者：EGFR、ROS1、MET、BRAF、RET、NTRK、ALK 或 HER2。KRAS 突变或基因组改变受试者不在此列。
- •5、研究药物用药前 4 周内有活动性或症状性脑转移或进展证据的受试者。在首次研究药物给药前 14 天内，对脑转移瘤进行姑息性放疗或放射外科治疗，或受试者在未接受>10 mg/天泼尼松或等效治疗的情况下受试者无法达到神经系统稳定。允许入组已治疗、稳定的脑转移瘤或未治疗的无症状脑转移瘤（<1 cm 且无明显水肿）受试者。
- •6、患有活动性胃肠疾病的受试者，包括消化性溃疡、胰腺炎、憩室炎或炎症性肠病。或在开始研究治疗前 6 个月内有腹瘘、肠梗阻、胃肠穿孔或腹腔内脓肿的受试者。
- •7、有活动性间质性肺疾病（ILD）或肺炎的证据，或既往有与靶向治疗或基于抗 PD-1/PD-L1 治疗相关并需要大剂量类固醇治疗的 ILD 或非感染性肺炎病史的受试者。
- •8、在首次研究药物用药前 14 天内全身静脉抗菌药物治疗的活动性感染，或在 7 天内需要口服抗菌药物治疗的活动性感染。允许定期治疗尿路感染（UTI）、上呼吸道感染（URI）和 / 或局部治疗。
- •9、受试者在开始研究治疗前 6 个月内有心血管病史，即卒中、心肌梗死、症状性肺栓塞或其他症状性缺血事件；或在开始研究治疗前 3 个月内有心肌炎或充血性心力衰竭史。
- •10、对多西他赛或聚山梨酯 80 制剂有重度超敏反应病史的受试者。
- •11、患有需要免疫抑制剂治疗的自身免疫性疾病的受试者。
- •12、在开始研究治疗前 4 周内接受过大手术（诊断除外）或预期在研究期间接受大手术的受试者。只要无急性毒性，允许在研究药物给药前和给药期间进行姑息性放疗。
- •13、研究者认为受试者既往或当前存在可能混淆研究结果的任何医学或精神疾病、治疗或实验室检查异常的证据，在整个研究期间干扰受试者参与研究，或治疗研究者认为参加研究不符合受试者的最佳利益。研究者应与申办者和 / 或研究负责人讨论该情况。
- •14、.妊娠期或哺乳期受试者。
研究组 & 干预措施
第 I 阶段：第 1 组：ONC-392 10 mg/kg Q3W 共 2 周期，随后 6 mg/kg Q3W
第 I 阶段：第 2 组：ONC-392 3 mg/kg Q3W
第 I 阶段：第 3 组：多西他赛 75 mg/m2 Q3W
第 II 阶段：第 1 组或第 2 组：使用从第 I 阶段获得的 ONC-392 确定剂量给药方案
第 II 阶段：第 3 组：多西他赛 75 mg/m2 Q3W
结局指标
主要结局
总生存期
时间窗: 整个研究期间
次要结局
- 客观缓解率(从 C1D1 前 28 天至疾病进展)
- TEAEs(从研究治疗开始至治疗结束)
- ONC-392 的群体 PK(第 1、2、4、8、12 和 16 周期给药前)
- ONC-392 的 ADA 及其对 PK、疗效和安全性的影响(第 1、2、4、8、12 和 16 周期给药前)
- 无进展生存期(从 C1D1 前 28 天至疾病进展)
- 疾病控制率(从 C1D1 前 28 天至疾病进展)
- BOR(从 C1D1 前 28 天至疾病进展)
- TRAEs(从研究治疗开始至治疗结束)
- irAEs(从研究治疗开始至治疗结束)
- Aes(从研究治疗开始至治疗结束)
- 有效性和安全性的暴露-反应关系(第 1、2、4、8、12 和 16 周期给药前)