ChiCTR2400093413尚未招募1 期
HRS-6208 在实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的开放、多中心 I 期临床研究
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 发起方
- 山东盛迪医药有限公司
- 试验地点
- 4
- 主要终点
- 剂量限制性毒性
研究概览
简要总结
主要目的 1.评价 HRS-6208 在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。 2.确定 HRS-6208 单药在晚期实体瘤患者中的剂量限制性毒性（DLT），确定最大耐受剂量（MTD）和 II 期临床研究推荐剂量（RP2D）。 次要目的 1.评估 HRS-6208 在晚期实体瘤患者中的药代动力学（PK）特征。 2.初步评价 HRS-6208 食物效应。 3.初步评价 HRS-6208 在晚期实体瘤患者中的疗效。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 非随机对照试验
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 75（—）
- 性别
- All
入选标准
- •经组织学或细胞学确认的不可切除局部晚期或转移性实体瘤患者，经标准治疗后复发或进展，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗；
- •年龄 18-75 岁（含两端值）；
- •ECOG 评分 0-1 分；
- •预计生存时间≥12 周；
- •根据 RECIST v1.1 版，至少有一个可测量的肿瘤病灶（剂量递增阶段受试者允许仅有非靶病灶）；
- •有充分的骨髓及器官功能，以下检查结果需在首次研究治疗前 7 天内完成：
- •a) 血常规检查（检查前 14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10 9 /L（1,500/mm3），血小板≥100×10 9 /L（100,000/mm3），血红蛋白（Hgb）≥9.0 g/dL
- •b) 肝功能检查：谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤3×ULN （确诊肝转移患者，ALT 和 AST≤5×ULN），总胆红素≤1.5×ULN （确诊 Gilbert 综合征患者，总胆红素≤3mg/dL）；
- •c) 肾功能检查：血清肌酐≤1.5×ULN 或肌酐清除率≥60 mL/min（采用 Cockcroft-Gault 公式）；
- •d) 凝血功能检查：凝血酶原时间和部分凝血活酶时间≤1.5×ULN；
- •有生育能力的女性必须同意避孕，从签署知情同意书开始直至末次用药 1 个月内与其伴侣一起使用采用可接受的避孕措施，且在首次用药前 7 天内血清 HCG 检查必须为阴性，而且必须为非哺乳期；
- •伴侣为有生育能力的女性的男性患者必须同意避孕，从开始接受试验药物治疗直至末次用药 1 个月内必须使用避孕套，并与其伴侣一起采用可接受的避孕措施。在同一时间段内男性患者也必须同意不捐精子。伴侣已怀孕的男性受试者须使用避孕套，无须再采用其它避孕方法。
- •受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。
- •HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌
- •1.根据最近一次肿瘤组织活检样本确认为 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌：
- •a) HR 阳性的定义为雌激素受体（ER）和 / 或孕激素受体（PR）阳性，标准是免疫组化染色显示不少于 1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色；
- •b) HER2 阴性的标准：免疫组化染色强度为 0 或 1+；如果强度为 2+，须进行原位杂交确认是阴性；
- •复发转移阶段接受内分泌治疗期间或之后，发生经临床或影像学证实的疾病复发进展；
- •接受过 CDK4/6 抑制剂的治疗（辅助阶段和 / 或复发转移阶段）；
- •复发转移阶段可接受过化疗或抗体药物偶联物治疗。
- •经组织学或细胞学确认的胰腺导管腺癌；
- •既往治疗方案至少包含吉西他滨、铂类及氟嘧啶类细胞毒药物中的一种或多种；
- •允许既往接受过免疫检查点抑制剂的治疗；
- •随机前经研究者评估无胆道梗阻、重度癌痛等其他需要紧急支持治疗的临床症状。
- •经组织学或细胞学得到明确病理结果（肿瘤来源、分型等）的晚期实体瘤；
- •无标准治疗，或标准治疗失败，或经研究者判断不适合接受标准治疗（标准治疗以最新版指南为准），对于不适合接受标准治疗的患者，需有书面证据（病历或检查结果）支持其不适合接受治疗的原因；
- •经研究者判断，已不适合接受以根治为目的的手术或放疗。
排除标准
- •过去 5 年内其他恶性肿瘤史，不包括已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌；
- •既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 NCI-CTCAE v5.0 等级评价≤ 1 级（研究者判断安全可控的毒性除外，如脱发等）或入组标准规定的水平；
- •活动性（未经医疗控制或有临床症状）的脑转移、癌性脑膜炎、脊髓压迫，或中枢神经系统原发肿瘤病史；（首次使用研究药物至少 28 天前已完成治疗且症状稳定的脑转移患者可酌情入组，但须经颅脑影像学检查如 CT、MRI 或静脉造影确认无脑出血，且距首次使用研究药物至少 28 天前已完成治疗）；
- •受试者具有影响口服药物的多种因素之一（比如无法吞咽和肠梗阻等）或具有活动性胃肠道疾病或其他疾病可能导致明显影响药物吸收、分布、代谢或排泄的因素（活动性、炎症性肠病或慢性腹泻，肠内综合征或上消化道手术，包括胃切除术）；
- •有严重的心脑血管疾病，包括但不限于：
- •有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；
- •静息状态下，12 导联心电图检查得出的 QTcF>450 ms（男性）或 QTcF>470ms（女性）；
- •首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭（美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II 级）、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；
- •首次用药前 28 天内的左室射血分数（LVEF）<50％；
- •临床无法控制的高血压（经药物治疗后收缩压> 180 mmHg 和 / 或舒张压> 100 mmHg）；
- •首次研究用药前 6 个月内发生的动 / 静脉血栓事件，如脑血管意外、深静脉血栓及肺栓塞等；
- •首次用药前 4 周内存在重度感染，包括但不限于需住院治疗的菌血症、重症肺炎等；首次用药前 2 周内存在需使用系统抗生素治疗的 CTCAE≥2 级的活动性感染；
- •首次研究用药前 3 个月内出现过显著临床意义的出血症状；
- •受试者有活动性的自身免疫性疾病、免疫缺陷病史和自身免疫性疾病史、或需要全身性类固醇激素或免疫抑制药物治疗的疾病史或综合症或患有其它获得性（HIV 感染）、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史（包括同种异体骨髓移植）；
- •未经治疗的活动性肝炎（活动性乙型肝炎，定义为乙肝表面抗原[HBsAg]阳性，且 HBV-DNA 高于 500IU/ml；活动性丙型肝炎，定义为 HCV-RNA 高于最低检出限）；
- •通过病史或 CT 检查发现入组前 1 年内有活动性肺结核感染者，或超过 1 年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗者；
- •首次研究用药前，以下药物或治疗的洗脱期不足：
- •抗肿瘤药物，包括化疗、生物治疗、靶向治疗、免疫治疗或其它未上市的临床研究药物等：≤28 天或≤5 个半衰期，以较短者为准；
- •局部治疗，包括以姑息性治疗为目的的手术（不包括穿刺活检）、放疗：≤28 天；
- •具有抗肿瘤适应症的中药或中成药：≤14 天；
- •系统性类固醇（>10mg/d 泼尼松或同等药物生理学剂量的其他皮质类固醇激素）：≤14 天；
- •首次用药前 1 周内使用过 CYP3A4 强抑制剂和 P-gp 抑制剂，或首次用药前 2 周内使用 CYP3A4 强诱导剂。
- •减毒活疫苗：≤28 天
- •孕妇和哺乳期妇女、或打算在研究期间怀孕；
- •既往有明确的神经或精神障碍史及受试者有精神类药物滥用或吸毒史；
- •已知对 HRS-6208 或任何辅料有过敏反应者；
- •对于参加 QTc 研究的受试者：患有先天性 QT 间期延长综合症或有先天性 QT 间期延长家族史，带有植入型起搏器、自动的植入型心律转复除颤器者；首次使用试验用药品前 4 周内使用过具有延长 QT/QTc 间期或引起尖端扭转性室性心动过速（TdP）风险的抗心律失常药、强心药、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、喹诺酮及其他药物者；
- •研究者认为受试者存在不适合参加本临床研究的因素（包括疾病和社会因素）。
研究组 & 干预措施
剂量递增组
剂量拓展组
疗效拓展组
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性
II 期临床研究推荐剂量
实验室指标
最大耐受剂量
12 导联心电图
ECOG 评分
体格检查
生命体征
不良事件（AE 和 SAE）
次要结局
- 血药峰浓度
- 餐后相对空腹状态下的生物利用度
- 客观缓解率
- 达峰时间
- 从 0 时至最后一个可测浓度时间 点 t 药时曲线下面积
- 从 0 时至无穷 大时间药时曲线下面积
- 半衰期
- 表观分布容积
- 表观清除率
- 稳态峰浓度
- 稳态谷浓度
- 稳态下一 个给药间隔血药浓度－时间曲线下面积
- 药物蓄积比
- 客观缓解持续时间
- 疾病控制率
- 无进展生存期
- 总生存期
研究者
研究点 (4)
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