一项在复发 / 难治性滤泡性淋巴瘤受试者中评估 TAZEMETOSTAT 或安慰剂联合来那度胺+利妥昔单抗的 IB/III 期研究、双盲、随机、阳性对照、3 阶段、生物标志物适应性研究

Epizyme, Inc./ 上海康德弘翼医学临床研究有限公司/ Patheon Pharmaceuticals Inc.186 个研究点分布在 2 个国家开始时间: 2022年2月10日

适应症

试验速览

阶段: 3 期
状态: 终止
发起方
试验地点: 186
主要终点: 研究者评估的 ITT-WT 人群和 ITT-MT 人群的 PFS。PFS 定义为从随机分组日期至首次观察到有记录的客观疾病进展（根据 2014 Lugano 分级）或因任何原因死亡，已先发生者为准。

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

主要目的：分别在具有 EZH2 WT 和 EZH2 MT 的 R/R FL 患者中评价和比较研究者评估的 tazemetostat+R2 与安慰剂+R2 的无进展生存期（PFS）。

次要目的：分别在具有 EZH2 WT 和 EZH2 MT 的 R/R FL 患者人群，以及所有 R/R FL 患者（不考虑突变状态）中评价和比较完全缓解率（CRR）、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、完全缓解持续时间（DOCR）、疾病控制率（DCR）、安全性和耐受性；在 R/R FL 人群（不考虑突变状态）中评价和比较由研究者评估的 PFS，分别在具有 EZH2 WT 和 EZH2 MT 的 R/R FL 患者人群，以及所有 R/R FL 患者（不考虑突变状态）中评价和比较由盲态独立审查委员会（IRC）评估的 PFS；分别在具有 EZH2 WT 和 EZH2 MT 的 R/R FL 患者人群以及所有 R/R FL 患者中（不考虑突变状态）评估群体 PK 参数（包括 tazemetostat 与 R2 联合用药时的暴露量-效应关系）和通过 EQ-5D-5L 工具和 FACT-Lym 测量的健康相关生活质量（QoL）。

研究设计

研究类型: Interventional
主要目的: 平行分组
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 18岁至无上限（—）
性别: All

入选标准

•自愿同意提供书面知情同意书，并具有遵守方案各个方面的意愿和能力。
•提供自愿参与研究的书面知情同意书时，男性或女性年龄均≥18 岁。
•入组前的预期寿命≥3 个月。
•符合以下关于肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的要求：
•○ 急性或慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的血清学或聚合酶链反应（PCR）检测结果呈阴性（附录 6）。注：血清学检测结果无法确定 HBV 感染状态的患者必须通过 PCR 检测为 HBV-DNA 阴性，才有资格参加研究。HBV 血清阳性但通过 PCR 未检测到 HBV-DNA 的患者允许接受适当的抗病毒预防治疗。
•○ 丙型肝炎病毒（HCV）检测结果呈阴性（附录 7）。注：HCV 抗体阳性的患者必须通过 PCR 检测为 HCV-RNA 阴性，才有资格参加研究。
•○ 如果 HIV 呈阳性，则 HIV 感染需得到控制。
•经组织学确认为 1 至 3A 级 FL。
•既往必须接受过至少 1 种全身化疗、免疫疗法或化学免疫疗法的治疗：
•a.全身治疗包括以下治疗，如：
•i.利妥昔单抗单药治疗
•ii.联合或不联合利妥昔单抗的化疗
•iii.放射免疫偶联物，如 90Y-ibritumomab tiuxetan 和 131I-tositumomab。
•b.全身治疗不包括下列治疗，例如：
•i.局限期疾病的局部放射疗法
•ii.幽门螺杆菌根治治疗
•c.如果患者已接受至少 1 项包含入选标准 6a 中所述的全身性治疗，则既往试验性治疗是允许的。
•d.允许既往接受过自体 / 异体造血干细胞移植（HSCT）。
•e.允许既往接受过嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR T）。
•必须有记录显示全身治疗后的复发性、难治性或疾病进展情况（PD）（难治性定义为治疗末次未达到部分缓解（PR）或末次给药后<6 个月出现疾病进展时间）。
•患者具有根据 Lugano 分级（附录 5）定义的可测量病灶。
•美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0、1 或 2。
•随机分组前 7 天内，与既往抗癌治疗（即化疗、免疫疗法和 / 或放射疗法）相关的所有具有临床意义的毒性必须缓解至 1 级（根据美国国家癌症研究所 CTCAE 5.0 版评定）或达到临床稳定且不再具有临床意义。
•已为所有患者提供足够的肿瘤组织块或未染色切片用于 EZH2 突变检测以允许分层-通过交互式网络应答系统（IWRS）。
•a.如果从研究中心特有的检测中已获知 EZH2 的突变状态，则患者可入组，但将需要肿瘤组织在研究特定实验室对 EZH2 状态进行确认检测。如果存档肿瘤样本在预期首次给药（第 1 周期第 1 天）前 24 个月以上采集，则必须提供新鲜活检样本。新鲜肿瘤活检是被允许的，但由于解剖学位置（包括脑、肺 / 纵隔、胰腺）或超出食道、胃或肠以外的内镜检查程序而被认为会导致不可接受风险的操作除外。封存的存档肿瘤活检切片也可接受。
•注意：如果在阶段 1 进行了当地 EZH2 检测，也将进行确证性检测，除非在与申办方或指定医学监查员讨论后认为肿瘤组织不足以进行检测。
•既往抗癌治疗与 tazemetostat 首次给药之间的时间间隔如下：
•a.细胞毒性化疗-至少 21 天。
•b.非细胞毒性化疗（例如，小分子抑制剂）-至少 14 天。
•c.亚硝基脲类-至少 6 周。
•d.单克隆和 / 或双特异性抗体或 CAR T-至少 28 天。
•e.放射疗法-距先前的放射性同位素治疗至少 6 周；距 50%盆腔或全身照射至少 12 周。
•肾功能充分定义为根据 Cockcroft 和 Gault 公式计算的肌酐清除率≥30 mL/min。
•a.如果淋巴瘤未发生骨髓浸润，则中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/mm 3（≥1.0×109 /L），或已发生骨髓浸润，则 ANC≥750/mm3（≥0.75×109 /L）无生长因子支持（filgrastim 或 pegfilgrastim）至少 14 天。
•b.血小板≥75,000/mm3（≥75×109/L）评估时距离末次血小板输注后至少 7 天。
•c.血红蛋白≥9.0 g/dL 可接受输血
•a.总胆红素≤1.5×正常上限（ULN），但 Gilbert 综合征的非结合型高胆红素血症除外。
•b.碱性磷酸酶（ALP）（无骨病）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（如果患者发生了肝脏浸润，则≤5×ULN）。
•国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN（若使用华法林，INR≤3.0）。对于有血栓栓塞风险的患者，建议根据研究者的判断进行预防性抗凝或抗血小板治疗。
•有生育能力的女性（FCBP）在筛选期研究药物首次给药前 10 至 14 天内必须进行一次尿液或血清妊娠试验（最低灵敏度为 25 mIU/mL 的β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]试验或等效单位的β-hCG），且结果均需为阴性。只有研究医生证实妊娠试验的结果为阴性后，患者才可接受研究药物给药。除非自然绝经（至少连续闭经 24 个月[接受癌症治疗后闭经并不排除有生育能力]，且无其他已知或疑似原因）或已行手术绝育（即子宫全切术和 / 或双侧卵巢切除术，且手术在给药前至少 1 个月完成），否则所有女性均被视为具有生育能力。
•入组的有生育能力的女性（FCBP）必须完全禁欲或同意同时使用两种可靠的避孕方法。包括一种高效避孕方法和一种额外的有效避孕方法。避孕必须在研究药物首次给药前至少 28 天开始，在研究治疗期间（包括给药中断期间）持续，并持续至研究药物停药后 12 个月。女性患者还必须在研究药物末次给药后 12 个月内避免母乳喂养。如果下述避孕方法不适用于 FCBP，则必须将其转诊至有资质的避孕措施提供者处，以确定适合患者的医学上有效的避孕方法。以下是高效和额外有效避孕方法的举例：
•宫内节育器（IUD）
•激素（排卵抑制复方[雌激素和孕激素]避孕药或阴道内 / 透皮系统、注射剂、植入剂、左炔诺孕酮宫内释放系统[IUS]、醋酸甲羟孕酮长效注射剂、排卵抑制孕激素单药[例如去氧孕烯]）注：由于酶诱导作用，tazemetostat 可能干扰激素避孕方法。
•伴侣输精管切除术（如果医学证实[无精子症]且为唯一性伴侣）
•额外的有效避孕方法举例：
•男性乳胶或合成避孕套
•注意：不受这些避孕要求约束的有生育能力的女性患者是指完全禁欲的患者。如果符合患者的首选和日常生活方式，真正的禁欲是可以接受的。定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法或排卵后法）及体外射精都不是可接受的避孕方法。
•所有入组的研究参与者必须在美国的适用妊娠预防项目（例如，美国的 Revlimid REMS、欧洲的妊娠预防项目[PPP]、加拿大的 RevAid）中注册，以接受来那度胺给药，并且愿意并能够遵守适用项目的要求（视正在使用药物的国家而定）。
•a.有生育能力的女性患者（FCBP）必须遵守适用妊娠预防项目中要求的计划妊娠测试。在研究治疗期间，FCBP 必须同意在研究参与的前 28 天每周进行一次妊娠测试，然后对于月经周期正常或无月经的 FCBP 每 28 天进行一次妊娠试验，对于月经周期不规律的 FCBP 每 14 天进行一次妊娠试验。FCBP 还必须在来那度胺治疗结束时以及来那度胺末次给药后 14 天和 28 天以及整个治疗终止时（治疗结束/30 天安全性随访）进行妊娠试验。不受此要求约束的女性患者是自然绝经至少连续 24 个月或进行了子宫全切术和 / 或双侧卵巢切除术的患者。
•从研究药物首次给药开始，在研究治疗期间（包括给药中断期间）以及研究药物停药后 3 个月，在与妊娠女性或 FCBP 性接触时，男性患者必须完全禁欲或同意使用乳胶或合成避孕套，即使输精管切除术成功（医学上确认为无精子症）。
另有 1 项未显示

排除标准

•既往暴露于 tazemetostat 或其他 EZH2 抑制剂。
•既往暴露于来那度胺或同类药物。
•3b 级、混合组织学或 FL 组织学上已转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 DLBCL（从 DLBCL 转化为 FL 的受试者可以入组）。
•患有≥3 级的血小板减少症、中性粒细胞减少症或贫血（根据 CTCAE 5.0 版标准）或有任何髓系恶性肿瘤既往病史，包括骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）或骨髓增殖性肿瘤（MPN）。
•有 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）/T 细胞急性淋巴母细胞白血病（T-ALL）或急性 B 淋巴细胞白血病（B-ALL）的既往病史。
•有未控制的软脑膜转移或脑部转移或既往脑部转移治疗史的患者。
•使用已知的强效 CYP3A 抑制剂和强效或中效 CYP3A 诱导剂（包括圣约翰草）药物的患者（请参阅第 12.1.1.1.3 节和 https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers; https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx）。
•不愿意将葡萄柚汁、酸橙葡萄柚排除在饮食之外和 / 或在研究药物首次给药前 1 周内和研究期间食用。
•在研究药物首次给药前 4 周内进行过大手术。
•a.注意：允许在入组前的 3 周内进行小手术（例如，颅外部位的小活检、中心静脉导管置入、修正分流术）。
•无法使用口服药物或有吸收不良综合征或任何其他未控制的胃肠道疾病（例如恶心、腹泻、呕吐），这可能会降低 tazemetostat 的生物利用度。
•存在显著的心血管损害：有大于纽约心脏协会（NYHA）II 级的充血性心脏衰竭病史；在研究药物首次给药前 6 个月内出现不受控制的动脉高血压、不稳定型心绞痛、心肌梗死或卒中；或患有心脏室性心律失常（附录 3）。
•在筛选时，使用 Fridericia 公式（QTcF）校正后的 QT 间期延长至≥480 msec 或有长 QT 综合征病史。
•在开始 tazemetostat 治疗前的最近 3 个月内，有静脉血栓形成或肺栓塞。
•注意：入组前深静脉血栓形成 / 肺栓塞超过 3 个月的患者有资格入组研究，但建议接受预防治疗。
•患有需要全身治疗的活动性感染。
•已知对 tazemetostat 或来那度胺的任何成分存在过敏反应；已知对利妥昔单抗的任何成分存在需要住院治疗或进行复苏抢救的重度过敏反应。
•不再适用于 PA4：无法接受肺孢子菌预防药物治疗。
•乙型肝炎病毒（HBV）的活动性病毒感染或血清反应阳性：HBV 表面抗原（HBsAg）阳性或 HBsAg 阴性、抗 HBs 阳性和 / 或抗 HBc 阳性且可检测到 HBV DNA。
•注意：HBsAg 阴性、抗 HBs 阳性和 / 或抗 HBc 阳性，但病毒 DNA 检测不到且 ALT 正常的患者有资格入组研究。由于 HBV 疫苗接种而血清反应阳性（HBsAg 阴性、HBV 表面抗体[抗 HBs]阳性和 HBV 核心抗体[抗 HBc]阴性）的受试者有资格入组研究。
•丙型肝炎病毒（通过阳性 HCV 抗体和可检测病毒 RNA 测量）、HIV 活性病毒感染或已知的人 T 细胞淋巴病毒 1 活动性感染。
•注意：有丙型肝炎感染史（抗 HCV 反应性）但 ALT 正常且检测不到 HCV RNA 的患者有资格入组研究。
•根据研究者的判断，患有会干扰患者提供知情同意、接受研究药物或满足研究需求的能力，或会显著增加患者参与研究相关风险，或可能干扰结果解读的任何其他医学或社会状况。
•妊娠或哺乳 / 母乳喂养的女性患者。
•进行了实体器官移植的患者。
•患有 FL 以外的恶性肿瘤的患者。
•例外：患有另一种恶性肿瘤且已无疾病 3 年的患者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史或成功治疗的原位癌病史的患者均有资格入组研究。

结局指标

主要结局

研究者评估的 ITT-WT 人群和 ITT-MT 人群的 PFS。PFS 定义为从随机分组日期至首次观察到有记录的客观疾病进展（根据 2014 Lugano 分级）或因任何原因死亡，已先发生者为准。

时间窗: 第二次中期分析及最终分析时

次要结局

IRC 评估的 PFS、CRR、ORR、DOR、DOCR，DCR、通过 EQ-5D-5L 工具和 FACT-Lym 测量的受试者报告的生活质量变化、OS。(由研究者和 IRC 来判定，但是，最终分析的 PFS 由 IRC 和 QoL 决定。)

研究者

发起方

Epizyme, Inc./ 上海康德弘翼医学临床研究有限公司/ Patheon Pharmaceuticals Inc.

研究点 (186)

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