CTR20233019进行中（未招募）3 期
一项在曲霉菌属所致侵袭性真菌病（IFD）患者中评价 Olorofim 相比 AmBisome®+SOC 治疗的有效性和安全性的 III 期、裁定者设盲、随机研究
未提供142 个研究点 分布在 7 个国家目标入组 34 人开始时间: 2023年9月25日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 34
- 试验地点
- 142
- 主要终点
- ITT 人群在第 42 天时的全因死亡率。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
在符合以下条件的已确诊侵袭性曲霉病（IA）或疑似曲霉菌属所致下呼吸道疾病（LRTD IA）的意向治疗（ITT）患者人群中评价 Olorofim 相比 AmBisome®+SOC 治疗的有效性和安全性。 ● 不适合使用有抗霉菌活性的唑类药物或需要使用非唑类抗真菌药物， 和 ● 研究者认为适合使用 AmBisome® 3 mg/kg/天+SOC 治疗。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 盲法
- 单盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •男性和女性患者，年龄≥18 岁且体重超过 40 kg，已充分知情并自愿提供书面知情同意，或者根据当地法规，其法定代理人已充分知情，并自愿提供书面知情同意（如适用）。
- •患者无法书写和 / 或阅读，但能充分理解研究者（或指定代表）提供的口头信息，并根据当地法规，提供口头知情同意且有独立人士书面作证。
- •昏迷患者不得入组本研究。
- •根据 2019 年 EORTC/MSG 标准以及针对本研究调整的内容，患者有已确诊的任何部位 IA 或疑似 LRTD IA。
- •由于有抗霉菌活性的唑类药物对 IA 的治疗无应答，患者需要使用有抗霉菌活性的唑类药物以外的抗真菌药物进行治疗，证实对有抗霉菌活性的唑类药物耐药，在有抗霉菌活性的唑类药物预防后发生突破性感染，或唑类药物-药物相互作用（或可能发生药物-药物相互作用），。患者必须至少满足以下一项标准：
- •a) 对于既往潜在有效治疗≤96 小时的患者，已证实或疑似唑类药物耐药：
- •i) 将根据采用当地方法和判读指南进行的体外药敏试验证实的唑类药物耐药；分离株将运送至中心实验室进行确证性检测。
- •ii) 将根据研究中心获得的其他信息判断是否有疑似唑类药物耐药（例如唑类药物耐药基因聚合酶链反应[PCR]）。
- •iii) 在任何一种情况下，如果当地研究者认为给定患者的现有信息显示其不适合接受初始唑类药物治疗，则允许入组该类别。
- •b) 三唑类药物预防后突破性感染：患者在发生突破性感染前接受过任何时长的预防，但是既往潜在有效治疗≤96 小时。
- •c) 对于既往潜在有效治疗≤96 小时的患者，存在唑类药物-药物相互作用（或可能发生药物-药物相互作用）。
- •d) 对于既往治疗≤28 天的患者，侵袭性曲霉病对三唑类药物治疗无应答：
- •i) 既往接受抗真菌治疗 8 天或以上后：
- •符合以下一种情况，前提是新的 GM 数据满足与基于 GM 的 GM 阳性诊断有关的研究入组规则
- •（2 份独立血清的检测结果≥0.5；或来源于同一 BAL 的等分试样的 2 次结果≥1.0）。
- •a) 血清：根据至少间隔 8 天进行的测量，血清 GM 未下降≥1 个单位或未下降至<0.5 个单位
- •b) BAL：既往 BAL 检测不符合阳性定义（过低或完全阴性）的患者 BAL 检测显示 GM 阳性，不考虑采样间隔。请注意，BAL 中没有 GM 升高的定义，因为这些值会受到采样误差的影响
- •(2) 临床病情恶化，未发现其他明确（非真菌）病因
- •(3) 在临床和影像学上检测到明显的新发感染部位
- •ii) 接受初始抗真菌治疗 15 天或以上后：
- •(1) 符合上述任何“8 天或以上”标准，或
- •(2) 在免疫状态无改变（例如中性粒细胞减少症无改变）的情况下，计算机断层扫描（CT）（或其他非 X 线成像）显示原始病灶生长>25%，提示原始病灶进展。
- •患者适合接受 AmBisome®治疗。
- •能够并且愿意遵守研究方案。
- •女性患者必须处于非哺乳期，并且由于以下原因之一，不存在怀孕风险：
- •b) 接受过子宫切除术和 / 或双侧卵巢切除术；
- •c) 有生育能力，但筛选访视时尿或血清人绒毛膜促性腺激素妊娠试验呈阴性，且必须在整个研究期间以及停用研究药物后 30 天内，采取高效避孕措施：
- •i) 采用可抑制排卵的口服、注射式、经皮、经阴道或埋植激素避孕类方法
- •ii) 置入宫内节育器或宫内激素释放系统
- •iii) 男性绝育（有适当的输精管切除术后记录证明其精液中无精子）
- •iv) 双侧输卵管结扎
- •v) 禁欲（可靠的禁欲是可接受的避孕方法，但周期性禁欲[例如日历避孕法、排卵期避孕法、症状体温避孕法或安全期避孕法]和体外排精不属于可接受的避孕方法）。
- •其女性伴侣有生育能力的男性患者必须在整个研究参与过程中完全避免性交，或采取高效的避孕措施，并同意在停用研究药物后 30 天内继续采取这些措施，同时在此期间也不得捐献精液。
- •患者必须能够口服药物。
排除标准
- •已知对研究药物（Olorofim 或 AmBisome®）的任何成分有过敏、超敏反应或任何严重反应史。
- •患者仅患有慢性曲霉病、曲霉肿或过敏性支气管肺曲霉病。
- •疑似毛霉菌病（接合菌病）。如果有证据表明存在对 Olorofim 不敏感的丝状真菌（例如毛霉菌），应紧急随访患者。对于基线 GM 呈阴性的疑似 IA 患者，需要提高对毛霉菌病（接合菌病）可能性的警惕。
- •患者已知有任何类型的活动性继发性真菌感染，可使用氟康唑治疗的念珠菌病除外。
- •使用棘白菌素用于念珠菌预防。
- •微生物学结果（例如细菌学、病毒学）或其他潜在疾病存在时序关联并提示临床表现由不同的病因引起。
- •感染人类免疫缺陷病毒（HIV），但目前未接受抗逆转录病毒治疗。如果患者 HIV 感染的初诊时间与侵袭性真菌感染相同，并且在入组时开始抗逆转录病毒治疗，则有资格入组研究。
- •患者已知或疑似有任何可能会影响患者遵守研究方案要求或妨碍准确疗效判定的疾病（例如，预计不会痊愈的中性粒细胞减少症、难治性或仅接受姑息治疗的未控制恶性肿瘤患者）。
- •患者有并发的疾病，研究者认为可能会在研究参与期间给患者造成不可接受的额外风险。
- •患者既往曾入组一项使用 Olorofim/F901318 的研究。
- •在研究药物首次给药前 30 天内在任何临床试验中接受过任何试验用药物治疗，未设盲的研究方案（例如各种开放性肿瘤学方案或生物学研究）除外。在入组参加其他开放性研究的患者前，研究中心有责任确保该研究的研究标准允许参加本研究。
- •由于预期生存时间较短，患者仅接受支持性治疗。
- •患者在基线时经 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）延长≥500 msec，或 QT/QTc 延长的风险较高，例如，
- •a) 有长 QT 综合征家族史
- •b) 有其他已知的致心律失常疾病
- •c) 存在尖端扭转型室速的风险因素（例如失代偿性心脏衰竭、无法纠正的血浆钾或镁水平异常、过去 30 天内心脏状况不稳定）。
- •有肝功能障碍的证据，筛选时以下任何实验室参数出现异常：
- •a) 总胆红素≥2 × 正常值上限（ULN）
- •b) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≥3 × ULN
- •c） 患者已知有肝硬化或慢性肝功能衰竭。
- •禁用的合并用药：禁止合并使用人二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂（特立氟胺和来氟米特）。目前没有其他绝对禁止合并使用的药物或疫苗，但一些药物可能发生显著的药物-药物相互作用（DDI），因此在入组研究前，应考虑对潜在相互作用进行管理。
- •当地监管机构规定的其他排除标准。
结局指标
主要结局
ITT 人群在第 42 天时的全因死亡率。
时间窗: 第 42 天
次要结局
- EOT（治疗结束）（关键次要分析）、第 42 天和第 84 天时数据审查委员会裁定的总体有效率评估。(EOT、第 42 天和第 84 天)
- 第 14 天、第 28 天、第 42 天、第 84 天、EOT 和随访（FU）时研究者评估的临床、影像学和真菌学疗效(第 14 天、第 28 天、第 42 天、第 84 天、EOT 和 FU)
- 第 14 天、第 28 天、第 42 天、第 84 天、EOT 和 FU 时的血清 GM(第 14 天、第 28 天、第 42 天、第 84 天、EOT 和 FU)
- 第 84 天时的全因死亡率。(第 84 天)
- 生存时间(NA)
- 第 42 天和第 84 天时数据审查委员会归因于 IA 的死亡率。(第 42 天和第 84 天)
- 在 EOT 前的任何时候确诊的继发性真菌感染(EOT 前)
- 基线、第 14 天、第 28 天、第 42 天、第 84 天和 EOT 时根据 EQ-5D-5L 评价的生活质量(基线、第 14 天、第 28 天、第 42 天、第 84 天和 EOT)
- 每例患者在研究期间的医疗资源利用变量（例如，住院时间、抗真菌治疗持续时间、需要延长治疗）。(NA)
- 以下事件的总体发生率： AE、SAE（包括死亡）、导致提前中止治疗的 AE、导致提前退出研究的 AE、按与研究药物的关系划分的 AE、按严重程度划分的 AE、特别关注的不良事件（AESI）(NA)
- 治疗期间和 FU 期间以下变量相对于基线的变化： o 生命体征（包括体重和体重指数[BMI]） o 临床实验室评估和预先定义的异常的发生率 o 心电图结果和预先定义的异常的发生率 o 体格检查结果。(治疗期间和 FU 期间)
- 通过外眼检查评估的眼部体征和症状。(治疗期间和 FU 期间)
- 因潜在 DDI 导致的合并用药剂量和 / 或频率的变化。(治疗期间和 FU 期间)
- 总体暴露、个体剂量调整、剂量强度。(治疗期间和 FU 期间)
研究者
朱欣华
Shionogi & Co., Ltd./平安盐野义有限公司/Hovione FarmaCiencia SA
研究点 (142)
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