一项在系统性红斑狼疮患者中评价两种 ianalumab 治疗方案联合标准治疗的疗效、安全性以及耐受性的随机、双盲、平行分组、安慰剂对照、多中心 III 期研究（SIRIUS-SLE 1）

Novartis Pharma AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司/ Novartis Pharma Stein AG68 个研究点分布在 10 个国家开始时间: 2023年1月9日

适应症

试验速览

阶段: 3 期
状态: 进行中（未招募）
发起方
试验地点: 68
主要终点: 达到 SRI-4 应答的受试者比例

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

本试验的目的是在接受标准治疗且诊断为抗核抗体阳性的中重度疾病活动度青少年和成人系统性红斑狼疮受试者中，评价 ianalumab s.c.每 4 周一次或每 12 周一次给药相比安慰剂的疗效、安全性和耐受性。

研究设计

研究类型: Interventional
主要目的: 平行分组
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 12岁至无上限（—）
性别: All

入选标准

•对于≥ 18 岁的受试者，在进行任何评估之前，必须获得受试者已签署的知情同意书。
•对于 < 18 岁的受试者，在进行任何评估之前，需要获得已签署的父（母）或法定监护人知情同意书和儿童同意书（如适用）。
•筛选时年龄 ≥ 12 岁的男性和女性受试者，或对于欧洲经济区国家和其他不允许纳入 18 岁以下受试者的国家，受试者年龄限制为 ≥ 18 岁。
•筛选前符合 2019 欧洲抗风湿病联盟 / 美国风湿病学会（EULAR/ACR）SLE 分类标准（Aringer et al 2019）诊断为 SLE。
•筛选时 ANA 血清滴度升高（≥ 1:80），且具有典型 SLE 荧光模式（由中心实验室测定）。
•目前正在接受 CS 和 / 或抗疟药和 / 或另一种 DMARD，具体如下：
•如果 CS 是单一标准治疗药物：在随机化前口服≤ 30 mg/天泼尼松（龙）或等效药物至少 8 周，且在随机化前剂量稳定 ≥ 2 周;
•如果口服 CS 不是单一标准治疗药物：在随机化前口服≤ 30 mg/天泼尼松（龙）或等效药物，在随机化前剂量稳定 ≥ 2 周;
•抗疟药治疗和 / 或以下 DMARD 之一：甲氨蝶呤（MTX）或咪唑衍生物（如硫唑嘌呤、咪唑立宾）或麦考酚酸（MPA）衍生物（如吗替麦考酚酯），需在筛选前至少 12 周接受治疗且在随机化前剂量稳定 ≥ 8 周;
•不允许联合使用其他 DMARDs
•筛选时的 SLEDAI-2K 标准：SLEDAI-2K 评分 ≥ 6 分（Gladman et al 2002, Touma et al 2011），不包括归因于“发热”、“狼疮性头痛”、“脱发”和“器质性脑综合征”的评分。
•筛选时 BILAG-2004 疾病活动水平（Isenberg et al 2005, Yee et al 2006, Yee et al 2010, Isenberg al 2011）：至少为以下一项：
•≥ 1 个器官系统中 BILAG-2004 为“A”水平，或 ≥ 2 个器官系统中 BILAG-2004 为“B”水平
•能够与研究者良好沟通，理解并遵守研究要求
•筛选时体重至少 35 kg

排除标准

•既往接受过 ianalumab 治疗
•筛选前 12 周内使用过高剂量 CS（例如 ≥ 250 mg 甲泼尼龙或等效药物）、钙调磷酸酶抑制剂（例如环孢素、voclosporin、他克莫司）、Janus 激酶（JAK）抑制剂或其他激酶抑制剂，或其他 DMARD（入选标准中列出的药物除外）。注：本研究允许使用环孢素滴眼液
•筛选前 24 周内使用过环磷酰胺或生物制剂，如免疫球蛋白（i.v.或 s.c.）、血浆置换、抗 I 型干扰素受体（IFNAR1）生物制剂（例如 anifrolumab）、抗 CD40 药物（例如 iscalimab）；CTLA4-Fc Ig（阿巴西普）或 BAFF 靶向药物（例如 TACI-Ig，如 atacicept、tabalumab、blisibimod）；筛选前 12 周内使用过贝利尤单抗;
•随机分组前 36 周内接受除 ianalumab 以外的任何 B 细胞耗竭治疗（如利妥昔单抗、其他抗 CD20 mAb、抗 CD22 mAb 或抗 CD52 mAb），或者 B 细胞计数低于正常下限或接受 B 细胞耗竭治疗前的基线值（以较低者为准）;随机化前 30 天内使用过中药，包括但不限于白芍总苷（TGP）或雷公藤多苷（TG）
•存在需要用于具有临床意义感染的静脉注射或肌内注射治疗的活动性病毒、细菌或其他感染，或研究者认为可使受试者在参加研究时面临风险的有临床意义的复发性感染史
•乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）的慢性感染。需排除 HBV 表面抗原（HBsAg）检测阳性的受试者。乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性的 HBsAg 阴性受试者也会排除，除非同时满足以下 2 项标准：
•a.HBV DNA 为阴性，
•b.实施乙型肝炎监测。
•在这些受试者中，在本核心研究的研究治疗期间必须每月进行一次 HBsAg 和 HBV DNA 检测，并在研究治疗末次给药后的整个治疗后安全性随访期间至少每 12 周进行一次检测。此外，必须满足以下条件：
•必须在研究治疗首次给药前开始抗病毒预防治疗（例如替诺福韦或恩替卡韦），并持续至末次研究治疗后至少 12 个月。如果无法给予抗病毒治疗或受试者不愿意遵守抗病毒治疗要求，则受试者无资格参加研究。
•丙型肝炎：排除筛选时丙型肝炎抗体阳性和 HCV RNA 阳性的受试者。慢性丙型肝炎受试者在随机化前必须有 HCV-RNA 阴性结果，在完成抗 HCV 治疗后 12 周或更长时间后测量。
•HCV 自发清除病例应在入组前与申办方展开讨论。
•活动性结核病（TB）感染的证据（根据当地指南，经抗结核治疗后，有 TB 病史或潜伏性 TB 病史的患者可能合格）；参见第 8.2.2 节。将在筛选时进行 TB 检测，除非在筛选前 6 个月内进行过此类检测且结果记录为阴性。
•注：如果试验结果不明确或不确定，研究者应咨询传染病专家，以确定是否存在活动性或潜伏性 TB 感染，将结果记录在原始数据中。
•有原发性或继发性免疫缺陷病史，包括筛选时人类免疫缺陷病毒（HIV）（酶联免疫吸附试验 [ELISA] 和蛋白质印迹法）检测结果阳性
•随机化前出现以下任何异常实验室检查值：
•血小板 < 25000/mm 3（< 25 × 10^3/μL）;
•血红蛋白（Hgb）< 8.0 g/dL（< 5 mmol/L），或 < 7.0 g/dL（< 4.3 mmol/L，如果与受试者的 SLE 相关，如活动性溶血性贫血）;
•中性粒细胞绝对计数（ANC）< 0.8 × 10^3/μL;
•筛选时存在重度器官功能障碍或危及生命的疾病
•有主要器官、造血干细胞或骨髓移植史
•筛选时存在重度狼疮肾病，定义为蛋白尿超过 2 g/天（或采用点尿样尿蛋白肌酐比的等量值），或血清肌酐大于 2.0 mg/dL（176.84 μmol/L）或需要免疫抑制诱导或维持治疗
•首次给药前 4 周内接种过活疫苗 / 减毒疫苗
•任何未受控制的共存严重疾病，例如首次给药前 3 个月内存在未受控制的高血压、心力衰竭、I 型糖尿病、甲状腺疾病，或首次给药前 2 周内存在研究者认为可使受试者在参加研究时面临风险或干扰受试者 SLE 相关症状评价的显著未消退疾病。
•对相似化学类别的药物（例如 IgG1 类生物制剂）或口服 CS 或对研究药物的任何成分（蔗糖、L-组氨酸盐酸盐、L-组氨酸、聚山梨酯 20）有超敏反应史
•有不依从医疗方案史或被认为可能不可靠
•入组前 5 个半衰期或 30 天内，或至预期药效学（PD）作用恢复至基线值前（以较长的时间为准），或在当地法规要求的更长时间内，使用过其他试验药物
•需要间歇性或长期使用全身性 CS 治疗的非狼疮性疾病，例如哮喘、痛风或荨麻疹
•在过去 5 年内有任何器官系统的恶性肿瘤史（皮肤局部基底细胞癌或原位宫颈癌除外），无论是否接受过治疗，也无论是否有局部复发或转移证据
•具有生育可能的女性，定义为生理上具有妊娠能力的所有女性，不包括研究治疗期间以及试验药物停止给药后 6 个月（或者如果因合并用药要求更长时间）采取高效避孕方法的受试者
•完全禁欲（如果这符合受试者的首选和日常生活方式）。定期禁欲（例如日历法、排卵法、宫颈粘液症状体温法、排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。;
•在接受研究治疗前至少 6 周之前接受了女性绝育术（双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）、子宫全切术或双侧输卵管结扎术。如果仅接受卵巢切除术，则必须通过后续激素水平评估来确认女性的生殖状态。;;
•男性绝育（筛选前至少 6 个月）。对于参与研究的女性受试者，输精管切除的男性伴侣应是其唯一伴侣。;
•使用口服药物（雌激素和孕激素）、注射或植入激素避孕或置入宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS），或其他等效（失败率 < 1%）激素避孕法，例如激素阴道环或经皮激素避孕药。;
•在使用全身激素避孕药的情况下，女性受试者应在接受研究治疗之前稳定使用相同避孕方法至少 3 个月。
•应按照当地批准的合并用药处方信息采取避孕措施。
•麦考酚酸衍生物（如 MMF/MPA）可能会降低激素避孕药的效果。
•有生育可能的女性如果同时接受 MMF/MPA 作为 SoC 并使用激素避孕药，则应按照当地法规要求额外使用屏障避孕法。
•如果女性已自然（自发性）停经 12 个月并具有适当的临床特征（例如适龄的血管舒缩症状史），则视为绝经后女性。如果女性已绝经或至少 6 周前接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术，则认为其无生育可能。在只接受卵巢切除术的情况下，只有已通过后续激素水平评估确认了该女性的生殖状态，才能认为其没有生育可能。如果当地法规中的避孕方法较上文所列更为严格，则以当地法规为准，并将在知情同意书（ICF）中进行描述。
•美国（和其他国家，如当地要求）：有性生活的男性，除非在接受研究治疗期间与有生育可能的女性性交时使用屏障保护法进行避孕。由于单独使用避孕套报告的避孕年失败率超过 1%，建议男性研究受试者的女性伴侣多使用一种避孕方法。尽管 ianalumab 无致畸性和 / 或遗传毒性，也不会转移至精液中，但根据 FDA 的要求，男性需要采取避孕措施。此外，应按照当地批准的合并用药处方信息采取避孕措施。
•研究者认为参与本研究可能会对受试者造成潜在危害的任何手术、医学、精神或其他身体状况。

结局指标

主要结局

达到 SRI-4 应答的受试者比例

时间窗: 第 60 周

次要结局

基于 BILAG 评估的无中度或重度复发的受试者比例(第 60 周)
维持降低的 CS 剂量（泼尼松（龙） ≤ 5 mg/天或 ≤ 基线剂量，以较低者为准）的受试者比例(第 36 周至第 60 周)
BICLA 应答的受试者比例(第 60 周)
LLDAS 应答的受试者比例(第 60 周)
基线至首次达到 SRI-4 应答的时间(第 60 周)
第 60 周时达到 SRI-4 应答，同时第 36 周至第 60 周期间维持降低的 CS 剂量（泼尼松（龙） ≤ 5 mg/天或 ≤ 基线剂量，以较低者为准）的受试者比例(第 60 周)
达到 SRI-6 应答的受试者比例(第 60 周)
维持降低的 CS 剂量（泼尼松（龙） ≤ 5 mg/天或 ≤ 基线剂量，以较低者为准）的受试者比例(第 24 周至第 60 周)
发生 AE 和 SAE 的受试者比例(每月一次或每季度一次)
血清中抗 ianalumab 抗体的发生率和滴度（ADA 测定）随时间的变化(每月一次或每季度一次)
在治疗期间和随访期间（直至研究结束），血清中的 ianalumab 浓度(直至研究结束)

研究者

发起方

Novartis Pharma AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司/ Novartis Pharma Stein AG

研究点 (68)

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