CTR20211316已完成1 期
评价 DN1508052-01 单药皮下及瘤内注射在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体肿瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学 / 药效动力学及初步疗效的开放、多中心、多队列的 I 期临床研究
未提供22 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 267 人开始时间: 2021年6月17日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 已完成
- 入组人数
- 267
- 试验地点
- 22
- 主要终点
- 剂量限制毒性（DLT）、MTD
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的： Part 1（皮下注射剂量递增）、Part 3（瘤内注射剂量递增）：评价 DN1508052-01 皮下注射和瘤内注射在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体肿瘤受试者中的安全性和耐受性，确定其最大耐受剂量（MTD）及推荐的 II 期临床研究剂量（RP2D）。 Part 2（皮下注射适应症扩展）、Part 4（瘤内注射适应症扩展）：评价 DN1508052-01 皮下注射和瘤内注射在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期头颈鳞癌及其它晚期实体肿瘤受试者的初步疗效（实体瘤缓解评价标准[RECIST] v1.1）。 次要目的： 评价 DN1508052-01 皮下注射和瘤内注射治疗晚期实体肿瘤受试者的安全性特征。 评价 DN1508052-01 皮下注射和瘤内注射治疗晚期实体肿瘤受试者的药代动力学（PK）特征。 评价 DN1508052-01 瘤内注射对注射部位肿瘤的疗效和非注射部位肿瘤（如有）的疗效。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- Part 1（皮下注射剂量递增）、Part 3（瘤内注射剂量递增）：评价DN1508052-01皮下注射和瘤内注射在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体肿瘤受试者中的安全性和耐受性，确定其最大耐受剂量（MTD）及推荐的II期临床研究剂量（RP2D）。 Part 2（皮下注射适应症扩展）、Part 4（瘤内注射适应症扩展）：评价DN1508052-01皮下注射和瘤内注射在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期头颈鳞癌及其它晚期实体肿瘤受试者的初步疗效（实体瘤缓解评价标准[RECIST] v1.1）。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年龄≥18 周岁，性别不限；
- •●Part 1（皮下注射剂量递增）及 Part 3（瘤内注射剂量递增）：组织学或细胞学确诊的、标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期或转移性实体瘤受试者；
- •●Part 2（皮下注射适应症扩展）队列 1 和 Part 4（瘤内注射适应症扩展）队列 1：组织学或细胞学确诊的、标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的复发或转移性头颈部鳞癌。
- •●Part 2（皮下注射适应症扩展）队列 2 和 Part 4（瘤内注射适应症扩展）队列 2 和队列 3：除头颈部鳞癌外的其它经组织学或细胞学确诊的、标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期或转移性实体瘤受试者。
- •Part 2（皮下注射适应症扩展）队列 2 包含但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、原发性肝细胞癌、结直肠癌等（三阴性乳腺癌定义详见章节 4.2，可接受提供相应病理报告或可供检测的肿瘤组织样本）。
- •Part 4（瘤内注射适应症扩展）队列 2：伴有可瘤内注射的浅表病灶的其他实体瘤（可瘤内注射的定义见入选标准 5）。
- •Part 4（瘤内注射适应症扩展）队列 3：伴有可瘤内注射的肝转移病
- •灶的其他实体瘤（可瘤内注射的定义见入选标准 5）。
- •Part 2（皮下注射适应症扩展）、Part 4（瘤内注射适应症扩展）入组受试者需提供 HPV 感染情况的证明，或能够提供肿瘤活检样本以进行 HPV 检测，可接受既往存档肿瘤组织样本或新获得的肿瘤（穿刺或切除）活检样本（仅适用于与 HPV 相关的癌症，包括口咽癌，宫颈癌，前列腺癌，膀胱癌，阴茎癌和肛门癌）；可接受口咽癌受试者的 P16 检测结果，如为阴性结果，建议受试者提供样本以供 HPV 检测（如果受试者无法提供时，经申办者和研究者商议同意后也可入组）；
- •根据 RECIST v1.1，Part 1（皮下注射剂量递增）受试者需至少有一个肿瘤病灶，可以被测量或不可被测量但可被评估；Part 2（皮下注射适应症扩展）受试者需至少有一个肿瘤病灶，可以被测量。
- •Part 3、Part 4（瘤内注射剂量递增和适应症扩展）受试者需符合以下要求：受试者具有可瘤内注射的病灶（使用或不使用超声成像引导），定义为可触及或通过超声可见并可在超声引导下进行瘤内注射的皮肤、皮下或深部肿块，长径≥10 mm，经研究者判断适合重复瘤内注射。建议注射部位不能合并感染、破溃、坏死、空洞或其他研究者认为不适合进行瘤内注射的情况，且不能靠近重要结构或被包裹，注射部位未在计划注射研究药物前 1 年内经过放射治疗。
- •美国东部癌症协作组（ECOG）评分 0-1；
- •基线期时器官功能良好，实验室检查指标达到以下标准（要求 14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：
- •a.中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；
- •b.血小板≥75×109/L；
- •c.血红蛋白≥90 g/L；
- •血清 TBIL≤1.5×ULN，对于 Gilbert 综合征受试者，TBIL≤3×ULN；
- •如果受试者无肝转移，ALT、AST≤2.5×ULN；如果受试者有肝转移，ALT、AST≤5×ULN；
- •e.如果受试者未接受抗凝治疗，国际标准化比值（INR）≤1.5；如果受试者接受了抗凝治疗，则 INR<3；
- •f.血清肌酐≤1.5 mg/dL，或血肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/分（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）；
- •有生育能力的女性受试者在入组前的血妊娠测试结果必须为阴性，并同意从研究开始至研究药物末次给药结束后 30 天内采取充分的避孕措施。无生育能力的女性受试者定义为自然闭经至少连续持续 12 个月、并具有相应的临床特征（如年龄、血管舒缩症状史）；或者进行过双侧卵巢切除术、子宫切除术；或者在筛选期前 6 周以上进行了双侧输卵管结扎术；
- •男性受试者必须同意从研究开始至研究药物末次给药结束后 30 天内采取充分的避孕措施（例如双重屏障式避孕方法、避孕套或女性伴侣使用宫内节育器、禁欲等）；
- •研究开始前，受试者必须提供书面的知情同意。
排除标准
- •有症状的中枢神经系统（CNS）转移或癌性脑膜炎的受试者，或有其他证据表明受试者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组；
- •以下情况可以参与本研究：如果受试者在研究入组前>2 周完成了 CNS 转移的放疗或手术，且受试者的神经系统稳定≥4 周（即筛选时未发现因脑转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查未发现新的病灶、并且不需要糖皮质激素 / 类固醇进行治疗）；
- •Part 2（皮下注射适应症扩展）及 Part 4（瘤内注射适应症扩展）受试者，既往 5 年内患有其它恶性肿瘤者，除外已治愈的皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、乳腺原位癌和宫颈原位癌者。Part 1（皮下注射剂量递增）及 Part 3（瘤内注射剂量递增）受试者不限制。
- •乙型肝炎或丙型肝炎病毒学检测阳性患者，只有符合以下条件可入组：
- •HBV 表面抗原阳性：筛查期需 HBV-DNA<500 IU/mL，活动性乙型肝炎在第一次研究药物给药前至少 14 天开始抗 HBV 治疗，并在研究期间愿意继续抗 HBV 治疗，并遵研究者要求定期监测 HBV-DNA；
- •抗 HCV 抗体阳性：检测 HCV RNA<研究中心检测下限。
- •已知的免疫缺陷病毒（HIV）疾病史或 HIV 抗体检测阳性；
- •患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病；
- •接受同种异体移植（包括异种心脏瓣膜移植）的受试者；
- •任何重度的眼科异常，包括但不限于：
- •2 级或更严重的干眼症；
- •既往有明确的影响脑部功能活动的神经障碍疾病史，包括癫痫或痴呆；
- •首次使用研究药物前 1 周内存在活动性感染，且目前需要接受系统性抗感染治疗。
- •有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
- •a. 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；
- •b. Fridericia 法校正基线 QT 间期（QTcF）>480 ms 或有 QT 间期延长综合征；
- •c. 首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；
- •d. 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II 级的充血性心力衰竭；
- •e. 左室射血分数（LVEF）<50%；
- •f. 临床无法控制的高血压。
- •在首次使用研究药物前 4 周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：
- •a.亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次使用研究药物前 6 周内；
- •b.口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前 2 周或药物的 5 个半衰期内（以时间长的为准）；
- •c.有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前 2 周内。
- •在首次使用研究药物前 4 周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗；
- •既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE v5.0 等级评价≤1 级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）；
- •曾接受免疫治疗并出现 irAE 等级≥3 级；
- •首次研究药物给药前 2 周内接受强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂的受试者；
- •首次使用研究药物前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；
- •有严重过敏史（≥3 级，如显著性荨麻疹、血管性水肿、严重过敏反应等）；
- •之前曾接受过 TRL 免疫调节剂的抗肿瘤治疗（例如 Motolimod、GS9688、IMO4200、E-6742、E-6887 等）；
- •在首次使用研究药物前 14 天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、IL-2、INF 等；
- •在首次使用研究药物前 4 周内使用过减毒活疫苗；
- •在首次使用研究药物前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检），或需要在试验期间接受择期手术；
- •研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。
结局指标
主要结局
剂量限制毒性（DLT）、MTD
时间窗: 用药第 1 周期
客观缓解率（ORR）
时间窗: 用药第 1 周期
次要结局
- 治疗期间发生的不良事件、严重不良事件、治疗相关不良事件、免疫相关不良事件的发生率、严重程度、转归及其与研究药物的相关性；3 级及以上有临床意义的实验室检查异常(签署知情同意书至末次给药后 30 天)
- PK 参数评估(试验期间)
- BOR、DOR、TTR、PFS、DCR（基于 RECIST v1.1）(试验期间)
- 肿瘤缓解深度（DepOR）(试验期间)
- HPV 阳性与 ORR 的关系(试验期间)
- 外周血细胞因子与 ORR 的关系(试验期间)
研究者
刘委
上海迪诺医药科技有限公司
研究点 (22)
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