一项评价 HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性的 I/II 期研究

杭州和正医药有限公司 / 杭州禹正医药科技有限责任公司12 个研究点分布在 1 个国家开始时间: 2021年2月1日

适应症

试验速览

阶段: 2 期
状态: 进行中（未招募）
发起方
试验地点: 12
主要终点: 在整个研究过程中，通过体格检查、生命体征、体能评分、心电图、实验室检查和不良事件严重程度来评估 HZ-A-018 的安全性和耐受性

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

主要目的：1）评估 HZ-A-018 在复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤中的安全性及耐受性；2）评估 HZ-A-018 的最大耐受剂量（MTD）及 II 期临床推荐剂量（RP2D）；3）评估 HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤患者的抗肿瘤活性（ORR）。次要目的：1）HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤患者的其他有效性评估如 CR 率、DOR、DCR、PFS、OS；2）评价 HZ-A-018 的外周血和脑脊液药代动力学特征。探索性目的：评价特定肿瘤标志物与疗效之间的关系。

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
主要目的: 单臂试验
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至无上限（—）
性别: All

入选标准

•入选的受试者必须同时符合下列所有标准：
•（1）年龄≥18 周岁，性别不限。
•（2）患者本人或法定监护人自愿签署知情同意书。
•KPS 评分≥60 分。
•（4）经研究者判断，预期生存期超过 3 个月。
•a) Ia 期：经病理学确诊的 B 细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、原发玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL），或既往原发病灶确诊为 B 细胞来源的继发性 CNS 淋巴瘤（SCNSL）。
•b) Ib 期：经病理学确诊的 B 细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）或既往原发病灶确诊为 B 细胞来源的继发性 CNS 淋巴瘤（SCNSL）。
•（6）可评估病灶（相关检查应在入组前 14 天内完成）：
•a) Ia 期：颅脑增强 MRI 显示疾病进展的实质性病灶（>10*10 mm）；只有脑膜病变者，需脑脊液（CSF）的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和 / 或影像学发现和 CSF 检查相符合；仅有眼部病变者，存在可评估疗效的病灶或指标（视力异常或玻璃体混浊或 OCT 可见淋巴瘤病灶或眼内液 IL-10 数值升高或 IL-10/IL-6>1）。
•b) Ib 期：颅脑增强 MRI 显示疾病进展的实质性病灶（>10*10 mm）；只有脑膜病变者，需脑脊液（CSF）的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和 / 或影像学发现和 CSF 检查相符合。
•（7）既往抗肿瘤治疗：
•a) Ia 期：复发 / 难治性 PCNSL 或 SCNSL 必须至少接受过一线针对 CNS 病灶的含 HD-MTX 系统性治疗，不限制复发次数；复发 / 难治性 PVRL，必须至少接受过一次含 HD-MTX 的系统性治疗或眼内治疗（玻璃体腔注射 MTX/利妥昔单抗）。
•b) Ib 期：复发 / 难治性 PCNSL 或 SCNSL 必须至少接受过一线针对 CNS 的系统性治疗，不限制复发次数（如接受过 HD-MTX 系统性治疗，则需治疗后曾经评估为有效，且经研究者评估可再次使用 HD-MTX 治疗者）；初治 PCNSL 或 SCNSL，未接受任何针对 CNS 的系统性治疗的治疗。
•（8）任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至 1 级或正常（根据 NCI CTCAE 版本 5.0，脱发除外）。
•（9）骨髓和器官功能符合以下标准：
•a) 骨髓功能（筛查前 14 天内未输血、未使用 G-CSF、未使用药物纠正）：HZ-A-018 单药组 Ia 期：中性粒细胞绝对值≥0.75×10^9/L（如伴骨髓浸润者则需≥0.5×10^9/L），血小板≥50×10^9/L，血红蛋白≥80 g/L；
•b) HZ-A-018 和 HD-MTX 联用组（Ib 期）：中性粒细胞绝对值≥1.5×10^9/L，血小板≥100×10^9/L，血红蛋白≥80 g/L；
•c) 肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（≤3.0×ULN，如有肝转移）；谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（≤5.0×ULN，如有肝转移）；
•d) 凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN；
•e) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或估计肌酐清除率≥60 mL/min（男性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血肌酐浓度（mg/dl）；女性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/85×血肌酐浓度（mg/dl）。
•（10）育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的 3 个月内与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗 3 个月内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕（如结扎、安全套等）、激素避孕药物使用至少在入组第一次用药前 3 个月开始使用。男性受试者从开始治疗至停止治疗后 3 个月内禁止捐精。
•（11）能够接受多次 MRI/CT 以及腰椎穿刺检查。
•（12）吞咽口服胶囊无困难。
•（13）依从性好，愿意遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其它试验步骤。
•II 期关键研究（单药 RP2D 下扩展阶段，关键目标人群）
•入选的受试者必须同时符合下列所有标准：
•（1）年龄≥18 周岁，性别不限。
•（2）患者本人或法定监护人自愿签署知情同意书。
•（3）KPS 评分≥60 分。
•（4）经研究者判断，预期生存期超过 3 个月。
•（5）经病理学确诊的 B 细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。
•（6）颅脑增强 MRI 显示疾病进展的实质性病灶（>10*10 mm）；只有脑膜病变者，需脑脊液（CSF）的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和 / 或影像学发现和 CSF 检查相符合。
•（7）复发 / 难治性 PCNSL 必须至少接受过一线针对 CNS 病灶的含 HD-MTX 系统性治疗，不限制复发次数，且受试者既往接受的含 HD-MTX 方案需满足以下条件：至少 4 个周期或在治疗期间（任一周期内）发生疾病进展或不耐受。
•（8）任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至 1 级或正常（参考适用的 CTCAE 分
•（9）骨髓和器官功能符合以下标准：
•a) 骨髓功能（筛选期血液学检查前 14 天内未输血、未使用 G-CSF、未使用药物纠正）：中性粒细胞绝对值≥0.75×10^9/L（如伴骨髓浸润者则需≥0.5×10^9/L），血小板≥50×10^9/L，血红蛋白≥80 g/L；
•b) 肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（≤3.0×ULN，如有肝转移）；谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（≤5.0×ULN，如有肝转移）；c) 凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN；
•d) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或估计肌酐清除率≥60 mL/min（男性：C（r ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血肌酐浓度（mg/dl）；女性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/85×血肌酐浓度（mg/dl）。
•II 期关键研究（单药 RP2D 下扩展阶段，关键目标人群）
•（10）育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的 3 个月内与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗 3 个月内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕（如结扎、安全套等）、激素避孕药物使用至少在入组第一次用药前 3 个月开始使用。男性受试者从开始治疗至停止治疗后 3 个月内禁止捐精。
•（11）依从性好，愿意遵守访视时间安排、给药计划、各类检查以及其它试验步骤。
•II 期探索研究（单药 RP2D 下扩展阶段，扩大目标人群）
•除以下标准外，其余入选标准参照 II 期关键研究：
•（1）经病理学确诊的 B 细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、原发玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL），或既往原发病灶确诊为 B 细胞来源的继发性 CNS 淋巴瘤（SCNSL）。
•（2）颅脑增强 MRI 显示疾病进展的实质性病灶（>10*10 mm）；只有脑膜病变者，需脑脊液（CSF）的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和 / 或影像学发现和 CSF 检查相符合；仅有眼部病变者，存在可评估疗效的病灶或指标（视力异常或玻璃体混浊或 OCT 可见淋巴瘤病灶或眼内液 IL-10 数值升高或 IL-10/IL-6>1）。
•（3）复发 / 难治性 PCNSL 或 SCNSL 必须至少接受过一线针对 CNS 病灶的含 HD-MTX 系统性治疗，不限制复发次数；复发 / 难治性 PVRL，必须至少接受过一次含 HD-MTX 的系统性治疗或眼内治疗（玻璃体腔注射 MTX/利妥昔单抗）。
•（4）任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至 1 级或正常（参考适用的 CTCAE 分级标准，脱发除外）；若≥2 级，经研究者评估无治疗风险者可考虑入组。
•（5）骨髓和器官功能符合以下标准：
•a) 骨髓功能（筛选期血液学检查前 14 天内未输血、未使用 G-CSF、未使用药物纠正）：中性粒细胞绝对值≥0.75×10^9/L（如伴骨髓浸润者则需≥0.5×10^9/L），血小板≥50×10^9/L，血红蛋白≥80 g/L;
•b) 肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（≤3.0×ULN，如有肝转移）；谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（≤5.0×ULN，如有肝转移）;
另有 10 项未显示

排除标准

•受试者如果符合下列任一标准，则必须排除：
•（1）Ia /Ib 期：SCNSL 患者 CNS 外病灶需要系统治疗者（CNS 外病灶经系统治疗缓解或
•稳定者，经研究者谨慎评估后可考虑入组）。
•（2） Ib 期：孤立眼侵犯的 PCNSL 患者。
•（3）在首次给药前 4 周内使用化疗、放疗、免疫治疗或抗体类药物的抗肿瘤治疗（注：亚硝基脲类为 6 周内），2 周或 5 个半衰期内（以短为准）使用过小分子靶向药物或具有抗肿瘤适应症的中草药治疗，5 周或 5 个半衰期内（以短为准）使用过单克隆抗体偶联药物治疗。
•（4）首次给药前 4 周内参加另一项临床试验且应用研究药物；对于小分子靶向药物，如果受试者已经停止干预（已满足至少 5 个半衰期）且退出研究，在没有安全性风险且不干扰研究药物评估的前提下，经研究者评估可以考虑入组。
•（5）首次服药前 4 周内接种疫苗（包括但不限于新冠、流感、肺炎、带状疱疹、乙肝等疫苗）。
•（6）每日需要使用>8mg 地塞米松或等效药物控制 CNS 病情，或用药前 14 天内持续使用
•全身性肾上腺皮质激素用以控制非 CNS 疾病。
•（7）同时患有其他肿瘤并需要积极治疗。
•（8） Ia /Ib 期：既往接受过 BTK 抑制剂（共价或非共价）正规治疗后无效者，但正规治疗缓解后复发者经研究者谨慎评估后可考虑入组。
•（9）首次给药前 4 周内有活动性出血或研究期间需接受华法林或维生素 K 拮抗剂等抗凝治疗，或研究者认为存在出血倾向（如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶）或凝血障碍。
•（10）首次给药前 2 周内或研究期间需要使用中效或强效 CYP3A4/5 抑制剂或诱导剂治疗的。
•（11）有无法控制或重要的心血管疾病，包括（但不限于）：
•a) 首次给药前 6 个月内发生以下任何情况：充血性心力衰竭（NYHA III 或 IV 级）、心肌梗塞、不稳定型心绞痛，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（LVEF）< 50%；
•b) 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；
•c) 具有临床意义的 QTc 期延长病史，II 度 II 型房室传导阻滞或 III 度房室传导阻滞或 QTc 间期（F 法）＞470 msec（女性）或＞450msec（男性）；
•d) 房颤（EHRA 分级≥2b 级）；
•e) 难以控制的高血压，经研究者判断不适合参加本研究。
•（12）未经控制的活动性感染或需要静脉抗感染治疗者。
•（13）患有活动性乙型或丙型肝炎感染（乙肝：急性乙肝、未曾治疗的慢性乙肝病毒感染、HBV-DNA≥各中心检测限的慢性乙肝携带者；丙肝：HCV RNA 阳性）或活动性梅毒或结核（活动性、稳定性、筛查阳性史、疑似）。
•备注：非活动性 HBV 表面抗原（HBsAg）携带者，活动性 HBV 感染且持久抗 HBV 抑制（HBV DNA <各中心检测限）的受试者，以及 HCV 已治愈的受试者可以入组。
•（14）患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
•（15）首次服用试验药物前 1 周内进行过活检或 6 周内进行过外科手术（但以诊断为目的的检查不认为是外科手术），插入血管通路装置将豁免于此排除标准之外。
•（16）临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、肠梗阻等），或全胃切除或胃束带手术。
•（17）曾接受过器官移植或异体干细胞移植。
•（18）适合且准备进行自体干细胞移植。
•（19）对于女性受试者，目前处于妊娠或哺乳期。
•（20）首次给药前 6 个月内发生脑卒中、颅内出血病史，手术后遗症的颅内出血除外。
•（21）既往或目前有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎等，经研究者判断不适合参加研究者。
•（22）存在浮肿、胸水、腹水、心包积液（适用于 Ib 期， Ia 期由研究者评估后判断是否可以入组）。
•（23）研究者认为由于其现有的肾病、神经 / 精神疾病、肝病或内分泌疾病而影响参与试验的受试者，或经研究者判断，存在其他不合适参加该研究者。
•（24）对甲氨蝶呤过敏（仅适用于 Ib 期）。
•（25）酗酒或药物滥用。
•II 期关键研究（单药 RP2D 下扩展阶段，关键目标人群）
•受试者如果符合下列任一标准，则必须排除：
•（1）孤立眼侵犯的 PCNSL 患者。
•（2） SCNSL 患者。
•（3）两年内患有其他原发性恶性肿瘤的患者，但是临床已治愈的皮肤基底细胞或鳞状上皮细胞癌、乳腺原位癌、宫颈原位癌和甲状腺肿瘤除外。
•（4）既往接受过 BTK 抑制剂（共价或非共价）。
•（5）首次服用试验药物前接受过其它药物或治疗方法：
•4 周内接受过中草药[具有抗肿瘤适应症]的抗肿瘤治疗（如西黄丸、复方斑蝥胶囊、消癌平片、康艾注射液、艾迪注射液等）；
•4 周内接受过化疗、放疗和重大手术等抗肿瘤治疗（注：亚硝基脲类为 6 周内）；
•4 周内或 5 个半衰期内（以短为准）接受过免疫治疗或靶向治疗（如美罗华至少洗脱 15 天）；
•5 周或 5 个半衰期内（以短为准）使用过单克隆抗体偶联药物（ADC）治疗、100 天内接受过 CAR-T 或 CAR-NK 细胞治疗、3 个月内接受过自体干细胞移植、12 个月内接受过异体干细胞移植。
•（6）首次给药前 4 周内参加另一项临床试验且应用研究药物；对于小分子靶向药物，如果受试者已经停止干预（已满足至少 5 个半衰期）且退出研究，在没有安全性风险且不干扰研究药物评估的前提下，经研究者评估可以考虑入组。
•（7）首次服药前 4 周内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或需要在研究治疗期间的任何时间接种此类疫苗。
•（8）每日需要使用>8mg 地塞米松或等效药物控制 CNS 病情，或用药前 14 天内持续使用全身性肾上腺皮质激素用以控制非 CNS 疾病。
•（9）筛选期前 2 个月内有活动性出血，或以治疗为目的正进行抗凝血治疗，或者研究者认为有出血倾向
•（10）目前正在使用（或者不能在首次服用试验药物前至少 1 周停药）可能延长 QTc 间期的药物（如抗心律失常药）。
另有 30 项未显示

结局指标

主要结局

在整个研究过程中，通过体格检查、生命体征、体能评分、心电图、实验室检查和不良事件严重程度来评估 HZ-A-018 的安全性和耐受性

时间窗: 整个研究期间

最大耐受剂量（MTD）及 II 期临床推荐剂量（RP2D）

时间窗: 整个研究期间

客观缓解率（ORR，CR+CRu+PR）

时间窗: 整个研究期间

次要结局

完全缓解（CR，CR+CRu）率(整个研究期间)
缓解持续时间（DOR）(整个研究期间)
疾病控制率（DCR，CR+CRu+PR+SD）(整个研究期间)
无进展生存期（PFS）(整个研究期间)
总生存期（OS）(整个研究期间)
外周血药代动力学指标：稳态峰浓度、稳态血药浓度-时间曲线下面积(第三周期)
脑脊液药代动力学指标：脑脊液中药物的浓度(第三周期)

研究者

发起方

杭州和正医药有限公司 / 杭州禹正医药科技有限责任公司

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