CTR20250069进行中（未招募）1 期
一项在携带 ROS1 或 NTRK 异常的局部晚期或转移性实体瘤受试者中评价 ANS03 单药治疗的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的 I 期研究
未提供6 个研究点 分布在 2 个国家目标入组 93 人开始时间: 2025年1月9日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 93
- 试验地点
- 6
- 主要终点
- 第 1 部分（剂量递增） DLT 事件的发生率；不良事件的发生率和严重程度；实验室检查值、生命体征、体格检查、心电图、美国东部肿瘤协作组体能状态中出现的有临床意义的异常。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
第 1 部分（剂量递增） 主要目的：评价 ANS03 在携带 ROS1 或 NTRK 异常的局部晚期或转移性实体瘤受试者中的耐受性和安全性；确定最大耐受剂量（MTD）和 / 或推荐剂量。 次要目的：评估 ANS03 的药代动力学（PK）特征；评价 ANS03 在携带 ROS1 或 NTRK 异常的局部晚期或转移性实体瘤受试者中的临床疗效。 探索性目的：评价 ANS03 可能的耐药机制；探索不同形式的 ROS1/NTRK 异常与疗效变量之间的关系。 第 2 部分（剂量扩展）： 主要目的：评价 ANS03 在携带 ROS1 或 NTRK 异常的局部晚期或转移性实体瘤受试者中的抗肿瘤活性。 次要目的：评价 ANS03 在携带 ROS1 或 NTRK 异常的局部晚期或转移性实体瘤受试者中的临床疗效；评价 ANS03 的总体耐受性和安全性；确定 RP2D；评估 ANS03 的药代动力学（PK）特征。 探索性目的：评价 ANS03 可能的耐药机制；探索不同形式的 ROS1/NTRK 异常与疗效变量之间的关系。
研究设计
- 研究类型
- 药代动力学/药效动力学试验
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- 评价ans03在携带ros1或ntrk异常的局部晚期或转移性实体瘤受试者中的耐受性和安全性；确定最大耐受剂量（mtd）和/或推荐剂量。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •男性或女性受试者，签署知情同意书时年龄≥18 岁。
- •第 2 部分 NTRK 队列（队列 2a 和队列 2b）特定入选标准：男性或女性受试者，签署知情同意书时年龄≥12 岁。
- •患有组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期或转移性实体瘤，且当地医院或实验室出具 ROS1 或 NTRK 异常的基因检测报告。
- •对于 ROS1 异常癌症：采用脱氧核糖核酸（DNA）二代测序（NGS）或核糖核酸（RNA）NGS 检测或聚合酶链式反应（PCR）检测或荧光原位杂交（FISH）检测证实的 ROS1 异常。
- •对于 NTRK 异常癌症：采用 DNA NGS 检测或 RNA NGS 检测或 PCR 检测或 FISH 检测证实的 NTRK 异常。
- •第 1 部分特定入选标准：经现有标准治疗后疾病进展或对现有标准治疗不耐受或不适合现有标准治疗或无有效标准治疗可用（标准治疗定义为美国国家综合癌症网络[NCCN]指南推荐的治疗[包括但不限于化疗、放疗、基于突变状态的靶向治疗、免疫治疗和手术]）。局部晚期受试者必须不符合接受根治性手术或放化疗的资格。对于对现有标准治疗不耐受或不适合现有标准治疗或无有效标准治疗可用的受试者，需要记录这些原因。
- •第 2 部分特定入选标准：受试者将根据基因状态入组 ROS1 队列或 NTRK 队列。
- •队列 1a 和队列 1b（ROS1 队列）：ROS1 异常实体瘤，不考虑既往是否接受过系统抗肿瘤治疗。
- •允许既往接受过或既往未接受过 ROS1-TKI 治疗。
- •允许既往接受过任何线的化疗或免疫治疗或化疗+免疫治疗。
- •队列 2a 和队列 2b（NTRK 队列）：NTRK 异常实体瘤，不考虑既往是否接受过系统抗肿瘤治疗。
- •允许既往接受过或既往未接受过 NTRK-TKI 治疗。
- •允许既往接受过任何线的化疗或免疫治疗或化疗+免疫治疗。
- •NTRK 队列招募的青少年受试者（定义为 12-17 岁）应在标准治疗后复发或难治、无治愈性治疗手段或不存在以治愈性治疗为目的的标准治疗。
- •至少有一个根据 RECIST v1.1 定义的可测量靶病灶。
- •第 1 部分 ECOG PS≤1；第 2 部分 ECOG PS≤2。
- •研究者判断预期生存期≥12 周。
- •经医学评估（研究治疗前 7 天内）确定器官功能良好，包括：血液学状态良好，定义为：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L、血红蛋白≥90 g/L、血小板≥75×109/L。在检测前 7 天内不允许接受血小板输注，或接受红细胞输注，或使用造血生长因子（聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或促红细胞生成素为检测前 14 天内）。
- •肝功能良好，定义为：血清 TBIL≤1.5×ULN（在已知患有 Gilbert 综合征的受试者中，TBIL≤3×ULN 伴直接胆红素≤1.5×ULN），血清 ALT 或 AST≤2.5×ULN（或对于确诊肝转移的受试者，5.0×ULN）。
- •肾功能良好，定义为：肌酐清除率≥60 mL/min（经换算的肾小球滤过率可替代肌酐清除率，需要同时记录所使用的计算方法。常用的计算公式见第 10.4 节）。
- •凝血功能良好，定义为（包括接受抗凝治疗时）：凝血酶原时间（PT）<1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（aPTT）<1.5×ULN。如果受试者正在接受抗凝治疗，则必须在研究治疗前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 个月。
- •女性受试者必须在参加研究期间和研究治疗结束后 90 天内采取充分的避孕措施，不得哺乳或捐献卵子；有生育能力的女性受试者必须在研究治疗首次给药前 7 天内进行血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验且结果为阴性；无生育能力的女性受试者必须在筛选时满足以下标准之一：
- •达到绝经后状态，绝经的详细定义参考 NCCN 乳腺癌指南（v3，2024）。
- •接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术（而非输卵管结扎术）等不可逆的绝育手术，并有明确记录。
- •女性伴侣具有生育能力的男性受试者必须在参加研究期间和研究治疗结束后 90 天内采取充分的避孕措施（即，屏障避孕法）。男性受试者还必须在参加研究期间和研究治疗末次给药后 90 天内避免捐献精子。
- •能够提供已签署的知情同意书，遵守 ICF 和本研究中列出的要求和限制条件。
排除标准
- •在研究治疗首次给药前 28 天内入组另一项治疗性临床研究。
- •在研究治疗首次给药前 28 天或 5 个半衰期内（以较短者为准）接受过抗肿瘤治疗（化疗、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗、生物治疗或其他抗肿瘤治疗，除外甲状腺功能减退或雌激素替代疗法的激素治疗、抗雌激素类似物、抑制血清睾酮水平所需的激动剂）。以下情况除外：
- •研究治疗首次给药前 6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗。
- •研究治疗首次给药前 14 天或 5 个半衰期内（以较短者为准）接受过口服氟尿嘧啶类或小分子靶向药物治疗。
- •研究治疗首次给药前 6 周内接受过免疫检查点抑制剂治疗。
- •研究治疗首次给药前 7 天内接受过具有抗肿瘤适应症的中药治疗。
- •在研究治疗首次给药前 28 天内接受过宽野放疗，或在研究治疗首次给药前 14 天内接受过姑息性局部放疗。受试者必须已从所有放疗相关毒性中恢复，且不需要皮质类固醇治疗。
- •同时存在其它驱动基因，如 KRAS、NRAS、HRAS、BRAF V600X、EGFR 或 ERBB2 突变，ERBB2 扩增，RET、ALK 或 FGFR 融合；如存在前述驱动基因以外的驱动基因异常则需要申办者的批准。 不排除 MET 扩增或 MET 14 外显子异常，其他非外显子 14 MET 突变需要由申办者审核。
- •在研究治疗首次给药前 4 周内接受过大手术（诊断性手术除外）或预期在研究期间需要接受大手术。
- •既往治疗的毒性尚未恢复至≤1 级或基线水平（根据 NCI CTCAE v5.0 进行评价），但脱发、皮肤色素沉着以及其他由研究者评估为稳定且不影响参加本研究安全性的任何毒性除外。
- •在过去 3 年内有已确诊或需要治疗的另一种原发性恶性肿瘤病史（经过充分治疗的局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；或目前完全缓解的任何其他原位癌除外）。
- •存在有症状的、临床不稳定的或需要在研究治疗首次给药前 4 周内增加类固醇剂量以控制 CNS 症状的 CNS 原发性肿瘤或 CNS 转移。注：有症状的 CNS 原发性肿瘤或 CNS 转移受试者在经过治疗且症状得到控制后可入组研究，前提是其临床稳定至少 4 周，无新发脑转移瘤或脑转移瘤增大的证据，且在研究治疗首次给药前 4 周内未增加类固醇剂量（<10 mg/天的泼尼松龙或其等效药物）来管理 CNS 症状。
- •患有癌性脑膜炎或脑膜转移或脊髓压迫者均不能入组，无论临床是否稳定。
- •存在需要引流和 / 或引起严重临床症状（例如，导致呼吸短促、心动过速等）的胸腔积液、心包积液或腹水。
- •如为 NSCLC 患者：存在神经内分泌组织学转化。
- •经研究者判断，存在任何重度或未控制的全身性疾病证据，包括但不限于：
- •未控制的高血压，定义为尽管接受了药物治疗，但收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg。如果抗高血压治疗后血压控制稳定，且在这些限度内，则允许有高血压病史的受试者入组。
- •既往出现过或目前存在间质性肺病或间质性肺炎，或存在间质性肺病或间质性肺炎高风险，包括放射性肺炎（即，影响日常生活活动或需要治疗）。
- •不稳定或失代偿的呼吸系统、神经系统、精神系统、内分泌系统、代谢系统、免疫系统、心脑血管系统、肝脏和肾脏疾病，活动性出血性疾病。
- •患有严重的心血管或脑血管疾病，包括但不限于：
- •纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为 II 级或以上的症状性心力衰竭。
- •超声心动图（ECHO）评估显示基线左心室射血分数（LVEF）低于机构正常值下限（LLN）或<50%，或多门控采集扫描（MUGA）评估显示基线 LVEF 低于机构 LLN。
- •静息心电图（ECG）结果显示的任何有重要临床意义的节律、传导或形态的异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、需要抗心律失常治疗的室性心律失常。
- •静息状态下的三次 12 导联 ECG 检查得出的经 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）平均值>470 ms。
- •存在可能增加 QTc 延长或心律失常风险的任何因素，例如心力衰竭、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史。
- •研究治疗首次给药前 6 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗死、重度 / 不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、充血性心力衰竭、心肌病、肺栓塞、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
- •存在未控制的并发感染，包括但不限于：
- •活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。
- •如果乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，应进行 HBV DNA 检测。如果 HBV DNA 检测值≤ULN，则受试者可能有资格参加研究。
- •如果 HCV 抗体阳性，应进行 HCV RNA 检测。如果 HCV RNA 阴性，则受试者可能有资格参加研究。
- •已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史。
- •研究治疗首次给药前 14 天内发生需要系统性治疗的活动性感染。
- •不愿意或无法依从口服给药的要求，或存在胃肠道疾病如难治性恶心和呕吐、任何急性或慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂或既往接受过重大肠切除术可能妨碍 ANS03 的充分吸收的情况。
- •在研究治疗首次给药前 5 个半衰期内合并使用 CYP2D6、CYP3A、BCRP 和 P-gp 的强效抑制剂或诱导剂，或经 CYP2C9、CYP2C19 代谢的药物，或经 OCT2、MATE1 转运的药物。
- •在研究治疗首次给药前 5 个半衰期内合并使用质子泵抑制剂（PPI），或在研究治疗首次给药前 12 小时内合并使用 H2 阻滞剂。（允许在 ANS03 给药后 2 小时使用 H2 阻滞剂。可以在 ANS03 给药前 2 小时或给药后 2 小时使用局部抗酸剂。）
- •对 ANS03 或其辅料有过敏反应史，或对与 ANS03 具有相似化学或生物结构或同类药物有过敏反应史。
- •在研究治疗首次给药前 30 天内接受过任何减毒活疫苗接种。
- •已知患有可能影响研究依从性的精神疾病或药物滥用疾病。
- •受试者有既往或持续存在的具有临床意义的疾病、医学状况、手术史、体格检查结果、实验室检查异常，研究者或申办者认为不符合受试者的最佳利益，或可能改变研究药物的吸收、分布、代谢或排泄，或可能损害研究结果的评估。
- •不愿意或不能遵守研究程序和研究限制，或根据研究者的判断，将使受试者不适合参加本研究。
结局指标
主要结局
第 1 部分（剂量递增） DLT 事件的发生率；不良事件的发生率和严重程度；实验室检查值、生命体征、体格检查、心电图、美国东部肿瘤协作组体能状态中出现的有临床意义的异常。
时间窗: 整个研究过程中
第 1 部分（剂量递增） ANS03 的 MTD 和 / 或推荐剂量。
时间窗: 整个研究过程中
第 2 部分（剂量扩展） 由研究者根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1 进行评估的客观缓解率（ORR）。
时间窗: 整个研究过程中
次要结局
- 第 1 部分（剂量递增） PK 参数包括但不限于： 血浆：Cmax；Tmax；AUC0-t；AUC0-inf；t1/2；CL/F；Vz/F；Cmax,ss；Cmin,ss；如果数据允许，还将计算蓄积比。(整个研究过程中)
- 第 1 部分（剂量递增） 由研究者评估的客观缓解率、最佳总体缓解、缓解持续时间和无进展生存期，以及总生存期。(整个研究过程中)
- 第 2 部分（剂量扩展） 研究者评估的最佳总体缓解、缓解持续时间和无进展生存期，以及总生存期。(整个研究过程中)
- 第 2 部分（剂量扩展） 不良事件的发生率和严重程度；实验室检查值、生命体征、体格检查、心电图、美国东部肿瘤协作组体能状态中出现的有临床意义的异常。(整个研究过程中)
- 第 2 部分（剂量扩展） ANS03 的 RP2D。(整个研究过程中)
- 第 2 部分（剂量扩展） PK 参数包括但不限于： 血浆：Cmax；Tmax；AUC0-t；AUC0-inf；t1/2；CL/F；Vz/F；Cmax,ss；Cmin,ss；如果数据允许，还将计算蓄积比。(整个研究过程中)
研究者
林梁
深圳鞍石生物科技有限公司
研究点 (6)
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