ChiCTR2400092101尚未招募1 期
评价注射用 BL-M17D1 在局部晚期或转移性 HER2 阳性 / 低表达消化道肿瘤 及其他实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的 I 期 临床研究(分中心）
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 试验地点
- 4
- 主要终点
- 最大耐受剂量(MTD)
研究概览
简要总结
- 剂量递增阶段（Ia） 1）主要目的 • 观察 BL-M17D1 在局部晚期或转移性 HER2 阳性 / 低表达消化道肿瘤及其他实体瘤患者中的安全性和耐受性，从而确定 BL-M17D1 的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。 2）次要目的 • 评估 BL-M17D1 在局部晚期或转移性 HER2 阳性 / 低表达消化道肿瘤及其他实体瘤患者中的药代动力学特征； • 评估 BL-M17D1 在局部晚期或转移性 HER2 阳性 / 低表达消化道肿瘤及其他实体瘤患者中的免疫原性。 3）探索性目的 • 检测肿瘤病理组织中的 HER2 蛋白表达或基因扩增，探索性研究其与 BL-M17D1 有效性指标的相关性。
- 扩大入组阶段（Ib） 1）主要目的 • 进一步观察 BL-M17D1 在 Ia 期推荐剂量下的安全性和耐受性，确定 II 期临床研究推荐剂量（RP2D）。 2）次要目的 • 评估 BL-M17D1 在局部晚期或转移性 HER2 阳性 / 低表达消化道肿瘤及其他实体瘤患者中的初步疗效； • 进一步评估 BL-M17D1 在局部晚期或转移性 HER2 阳性 / 低表达消化道肿瘤及其他实体瘤患者中的药代动力学特征； • 评估 BL-M17D1 在局部晚期或转移性 HER2 阳性 / 低表达消化道肿瘤及其他实体瘤患者中的免疫原性。 3）探索性目的 • 根据 Ia 期的结果，进一步研究所选生物标志物与初步疗效相关性。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 75（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.自愿签署知情同意书，并遵循方案要求；
- •年龄：≥18 岁且≤75 岁（Ia 期）； ≥18 岁（Ib 期）；
- •预期生存时间≥3 个月；
- •经病理组织学和 / 或细胞学确诊的经标准治疗失败、或无法获得标准治疗、或目前尚无 标准治疗的局部晚期或转移性 HER2 阳性 / 低表达消化道肿瘤及其他实体瘤；
- •同意提供原发灶或转移灶 2 年内的存档肿瘤组织标本或新鲜组织样本；若受试者无法 提供肿瘤组织样本，在符合其他入排标准情况下，经研究者评估后可以入组；
- •必须具有至少一处符合 RECIST v1.1 定义的可测量病灶；
- •体力状况评分 ECOG 0 或 1 分；
- •既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至 NCI-CTCAE v5.0 定义的≤1 级（研究者考虑无症状性 实验室检查异常除外，如 ALP 升高、高尿酸血症、血清淀粉酶 / 脂肪酶升高、血糖升高 等；研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗 稳定的甲状腺功能减退等）；
- •无严重心脏功能异常，左心室射血分数≥50%；
- •器官功能水平必须符合下列要求，达到以下标准： a) 骨髓功能：中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109 /L，血小板计数≥75×109 /L，血 红蛋白≥90 g/L； b) 肝脏功能：总胆红素（TBIL≤1.5 ULN），无肝转移者 AST 和 ALT 均≤2.5 ULN， 有肝转移时 AST 和 ALT 均≤5.0 ULN； c) 肾脏功能：肌酐（Cr）≤1.5 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据 Cockcroft and Gault 公式，见附录 5）。
- •凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5ULN；
- •尿蛋白≤2+或≤1000mg/24h；
- •对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的 7 天内做妊娠试验，血清妊娠必 须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者（不管男性或女性）均应在整个治疗周期及 治疗结束后 6 个月采取充分的屏障避孕措施。
排除标准
- •在首次给药前 4 周内或 5 个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、生物治疗、 免疫治疗、根治性放疗、大手术、靶向治疗（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂）等抗肿瘤 治疗；丝裂霉素和亚硝基脲类为首次给药前 6 周内；氟尿嘧啶类的口服药物如替吉奥、 卡培他滨，或姑息性放疗为首次给药前 2 周内；
- •既往接受过 MMAE/MMAF 为毒素的 ADC 类药物；
- •严重心脏病病史，例如：症状性充血性心力衰竭（CHF）≥2 级（CTCAE 5.0）病史、纽 约心脏学会（NYHA）≥2 级的心力衰竭、透壁性心肌梗死病史、不稳定型心绞痛等；
- •QT 间期延长（男性 QTc＞450 msec 或女性 QTc＞470 msec，QTc 间期以 Fridericia 公 式计算）、完全性左束支传导阻滞，III 度房室传导阻滞，频发且不可控的心律失常： 如房颤、房扑、室颤、室扑（一过性房颤、房扑除外或应用抗心律失常药物治疗后稳定 2 周除外）；
- •活动性自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：系统性红斑狼疮、需全身治疗的银屑病、类 风湿性关节炎、炎性肠道疾病和桥本氏甲状腺炎等，除外 I 型糖尿病、仅替代治疗可以 控制的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；
- •在首次给药前 5 年内诊断为其他恶性肿瘤，以下情况例外：经过根治的皮肤基底细胞 癌、皮肤鳞状细胞癌和 / 或经过根治切除的原位癌；
- •两种降压药物控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg 或舒张压>100 mmHg）；
- •首次给药前血糖控制不佳的患者，定义为：a) 两次空腹血糖＞10mmol/L，或 b) 糖化 血红蛋白水平达到超过 8%， c）或伴随糖尿病坏疽等其他严重并发症；
- •有需激素治疗的间质性肺疾病（ILD）病史（包括肺纤维化或放射性肺炎）、或当前患 有 ILD 或根据 RTOG/EORTC 定义的≥1 级的放射性肺炎、或在筛选期间通过影像学 检查疑似患有此类疾病；
- •并发肺部疾病导致临床重度呼吸功能受损，包括但不限于以下情况：a.任何基础肺部 疾病（例如，随机化前 3 个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾 病），b.限制性肺疾病；
- •有大量浆膜腔积液的，或有浆膜腔积液且具有症状的，或控制不佳的浆膜腔积液的患 者（控制不佳的定义为：1 个月内需 2 次及以上穿刺引流）；
- •影像学检查提示肿瘤已经侵犯或包绕胸部、颈部、咽部等大血管，研究者认为不影响 患者入组用药的除外；
- •筛选前 6 个月内需要治疗干预的不稳定的深静脉血栓、动脉血栓和肺动脉栓塞等血栓 事件；输液器相关的血栓形成除外；
- •有活动性中枢神经系统转移症状。但稳定的脑实质转移患者可以入组。稳定的定义为： a.在使用或未使用抗癫痫药物情况下，癫痫未发作状态持续＞12 周； b.不需要使用糖皮质激素；c.连续多次 MRI（扫描间隔时间至少 8 周）均显示在影像学呈稳定状态；
- •对重组人源化抗体或人鼠嵌合抗体有过敏史或对 BL-M17D1 任何辅料成分过敏的患者；
- •既往接受器官移植或异体造血干细胞移植术（Allo-HSCT）；
- •人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性结核、活动性乙型肝炎病毒感染（HBsAg 阳性且 HBV-DNA＞检测 500IU/ml 或正常值上限，以较高者为准）或丙型肝炎病毒感 染（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA＞检测下限）；
- •需全身性治疗的活动性感染，知情前 4 周内发生过严重感染（CTCAE＞2 级），如重 度肺炎、菌血症、败血症、结核等；知情前 2 周内存在肺部感染或活动性肺部炎症指 征；
- •首次给药前 4 周内曾参加另一项临床试验（以末次给药的时间开始计算）；
- •具有上腔静脉综合征禁忌补液；
- •有严重的神经系统或精神疾病病史，包括但不限于：痴呆、抑郁、癫痫发作、双相情 感障碍等;
- •签署知情同意书前 4 周内出现严重且未愈合的伤口、溃疡或骨折；
- •签署知情同意书前 4 周内有临床明显出血或明显出血倾向的受试者，如胃肠道出血、 出血性胃溃疡、血管炎等；
- •肠梗阻、炎症性肠病或广泛肠切除病史或存在克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻；
- •计划接种或首次给药前 28 天内接种活疫苗的患者；
- •研究者认为不适合采用参加本临床试验的其它情况。
研究组 & 干预措施
试验组
结局指标
主要结局
最大耐受剂量(MTD)
时间窗: 剂是递增阶段，第 1 周期为 DLT 观察期，共 3 周
剂量限制性毒性(DLT)
时间窗: 第 1 周期为 DLT 观察期，共 3 周
次要结局
未报告次要终点
研究者
研究点 (4)
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