CTR20230791终止1 期
BR108 注射液在血液系统恶性肿瘤的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和有效性的 I 期单臂、开放临床研究
未提供7 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 180 人开始时间: 2023年3月29日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 终止
- 入组人数
- 180
- 试验地点
- 7
- 主要终点
- Ia 期： 不良事件的发生率和严重程度及细胞因子的变化情况；最大耐受 剂量（MTD）和 II 期推荐剂量（RP2D）
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
Ia 期： 评价 BR108 注射液治疗 CD70 阳性复发 / 难治的血液系统恶性肿瘤患者的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和 II 期推荐剂量（RP2D）。 Ib 期： 评价推荐剂量的 BR108 在 CD70 阳性的不同肿瘤的有效性。 次要目的： 1.评价 BR108 注射液在 CD70 阳性血液系统恶性肿瘤受试者中的抗肿瘤活性。 2.评估 BR108 注射液在 CD70 阳性血液系统恶性肿瘤受试者中的安全性（不适用 Ia 期）。 3.评估 BR108 注射液在 CD70 阳性血液系统恶性肿瘤受试者中的药代动力学（PK）特征。 4.评估 BR108 注射液在 CD70 阳性血液系统恶性肿瘤受试者中的免疫原性。 探索性目的：
- 评价患者血清中 sCD27 的水平与临床疗效的相关性。
- 评价 CD70 状态与临床疗效的相关性。
- 评价 T、B、NK 和 Treg 细胞水平变化情况。（仅在 Ib 期开展）
- 如数据允许，评价 BR108 注射液在 CD70 阳性血液系统恶性肿瘤患者中暴露量与疗效和不良事件的关系。
- 如数据允许，基于群体药代动力学（PopPK）分析方法，探索 BR108 注射液在 CD70 阳性血液系统恶性肿瘤受试者中的 PK 特征
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •自愿参与本研究并签署知情同意书；
- •年龄≥18 周岁，性别不限；
- •PartA-淋巴瘤患者：经组织病理学确诊的符合 2016WHO 分类标准的复发 / 难治的且研究者判断无其它适当治疗的淋巴瘤患者，包括成熟 B 细胞淋巴瘤（如弥漫大 B 细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、级滤泡性淋巴瘤等）、霍奇金淋巴瘤和成熟 T 和 NK 细胞淋巴瘤（如外周 T 细胞淋巴瘤、皮肤 T 细胞淋巴瘤等）。
- •PartB-AML/MDS 患者：经病理学确诊的符合 2016WHO 分类标准的复发 / 难治的且研究者判断无其它适当治疗的中高危（IPSS-R 积分>3.5 分）骨髓增生异常综合症（MDS）、急性髓系白血病（AML）患者。
- •队列 1：经病理学确诊的复发 / 难治的且研究者判断无其它适当治疗的外周 T 细胞淋巴瘤；
- •队列 2：经病理学确诊的复发 / 难治的且研究者判断无其它适当治疗的皮肤 T 细胞淋巴瘤；
- •队列 3: 除上述适应症外经病理学确诊的复发 / 难治的且研究者判断无其它适当治疗的其他淋巴瘤；
- •队列 4: 经病理学确诊的复发 / 难治的且研究者判断无其它适当治疗的急性髓系白血病；
- •队列 5: 经病理学确诊的复发 / 难治的且研究者判断无其它适当治疗的中高危（IPSS-R 积分>3.5 分）骨髓增生异常综合症
- •经检测确定为 CD70 阳性受试者（CD70 阳性定义为对于淋巴瘤患者采用免疫组化检测≥10%肿瘤细胞为 CD70 阳性，对于 AML.MDS 患者采用 FACS 检测 CD70 阳性细胞百分比达到 10%及以上）。
- •A．淋巴瘤：受试者在参加本研究前必须接受过既往全身治疗未获得缓解，或达到缓解后疾病进展或复发。此外，必须符合以下疾病特定标准：对于 CLL/SLL，受试者必须接受过既往标准全身治疗（包括 BTK 抑制剂）且有治疗指征者；对于 B 细胞 NHL，受试者必须已经完成至少 2 种既往标准全身治疗（包括 CD20 抗体）复发或难治者；对于 WM，受试者必须接受过既往标准全身治疗（包括 BTK 抑制剂），其血清 IgM>2×ULN；结外 NK/T 细胞淋巴瘤需接受过含门冬酰胺酶类药物方案；皮肤 T 细胞淋巴瘤应经过至少 1 种全身系统性治疗后进展、无效、或复发。
- •B．复发性 AML：根据《中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南 2021 年》，AML 完全缓解后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。
- •难治性 AML：根据《中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南 2021 年》
- •经过标准方案治疗 2 个疗程无效的初治病例；CR 后经过巩固强化治疗，12 个月内复发者；在 12 个月后复发但经过常规化疗无效者；2 次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。
- •C．复发性 MDS：符合 MDS 国际工作组（IWG）2006 疗效评估标准，在获得完全缓解或部分缓解或血液学改善后，至少出现下列 1 项：
- •– 骨髓原始细胞回升至治疗前水平；
- •– ANC 或 PLT 较最佳疗效时下降≥50%；
- •– HGB 下降≥15g/L 或依赖输血。
- •难治性 MDS：经充分治疗（去甲基化治疗至少 4 周期）后，根据 MDS 国
- •际工作组（IWG）2006 疗效评估标准中“疾病稳定”、“失败”、“疾病进展”界定标准的患者。
- •爬坡阶段：根据 Lugano 2014 标准，淋巴瘤受试者基线期至少有一个可评估病灶（即， 可没有可测量病灶）； 扩展阶段： 根据 Lugano 2014 标准， 淋巴瘤受试者基线期
- •至少存在一个可测量病灶， 即淋巴结长径>1.5cm， 或结外病灶长径>1.0cm， 且具
- •主要器官功能符合下列标准（淋巴瘤患者：在研究药物给药前 7 天内未接受过输血、EPO、G-CSF 或其他医学支持治疗）
- •（仅适用于 AML/MDS 患者） ≤25×109 /L（允许使用羟基脲来控制白细胞计数，但在首次给药 3 天前停止使用羟基脲）
- •（仅适用于淋巴瘤患者） ≥1.5 ×109 /L （如伴骨髓浸润可放宽至≥0.75×109 /L）
- •（仅适用于淋巴瘤患者） ≥75 × 109 /L ；（如伴骨髓浸润可放宽至≥50 ×109 /L）
- •（仅适用于淋巴瘤患者） ≥8.0g/dL（如伴骨髓浸润可放宽至≥7.0g/dL）
- •国际标准化比值（INR）或凝血酶
- •原时间（PT） ≤1.5×正常范围上限(ULN)
- •活化凝血酶原时间（APTT） ≤1.5×正常范围上限(ULN)
- •血清肌酐 ≤1.5 × 正常参考值上限 (ULN) 或肌酐清除率≥ 60 mL/min(Cockcroft-Gault 公式计算（见附件 10）)
- •总胆红素 ≤1.5×正常范围上限(ULN)
- •Gilbert’s 综合征或肝转移患者: ≤3×ULN
- •AST 或 ALT ≤2.5×正常范围上限(ULN)
- •肝转移者≤5×正常范围上限(ULN)
- •育龄期女性受试者进入本研究时妊娠试验结果必须为阴性且必须为非哺乳期受试者；育龄期女性受试者或性伴侣为育龄期女性的男性受试者，愿意在研究期间和末次试验用药品后 6 个月内采用适当有效的避孕措施如禁欲和双重屏障
- •能够理解试验要求，愿意且能够遵从试验和随访程序安排
排除标准
- •急性早幼粒细胞白血病、慢性髓系白血病急变的 AML、原发性中枢神经系统恶性肿瘤或侵及中枢神经系统（对于侵及中枢神经系统患者，无症状或病情稳定者并且在首次给药前至少 4 周不需要治疗者除外）
- •尚未从既往抗肿瘤治疗引起的不良反应中恢复到≤1 级或基线（参考 NCICTCAE5.0 标准），脱发、色素沉着等研究者判断无安全风险的毒性除外
- •既往接受过以 CD70 为靶点的药物或临床试验
- •对 BR108 注射液或任何成分过敏或有超敏反应者
- •入组前 7 天内因活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其它感染（甲床的真菌感染除外），并且需要静脉输注治疗的患者（肿瘤性发热除外）
- •已知患有遗传性或获得性的出血性疾病或具有临床意义的严重凝血异常（例如弥漫性血管内凝血（DIC）自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、镰状细胞性贫血等）
- •乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且 HBV DNA 超出正常值范围；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCV RNA 阳性患者；HIV 病毒检测阳性；存在需要系统性治疗的梅毒感染
- •首次给药前 4 周内或计划在研究期间进行活疫苗或减毒活疫苗接种者
- •3 年内患有任何其他恶性肿瘤（已经根治治疗且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌、I 期乳腺导管原位癌及首次给药前 2 年内已治愈（CR）且研究者判断目前疾病状况稳定，复发风险极小的恶性肿瘤除外）
- •伴随有严重的心脑血管疾病或其它严重器质性疾病，包括但不限于：
- •入组前 6 个月内出现脑卒中、颅内出血、不稳定的心绞痛、充血性心力衰竭（NYHA III-IV 级）、心肌梗死、严重心律失常（如持续性室性心动过速、室颤）、先天性长 QT 综合征、尖端扭转等。
- •超声心动图（ECHO）或心脏放射性核素（MUGA）显示左心室射血分数 LVEF < 50%。
- •筛选期矫正 QT 间期延长>470ms。
- •存在间质性肺病、肺功能严重损伤、严重肺纤维化以及存在需要系统治疗的活动性肺部炎症者
- •受试者正在使用免疫抑制剂、或全身激素治疗以达到免疫目的（且剂量>20mg/天泼尼松或等效应激素），并在首次给药前 14 天内仍在继续使用的，除以下情况外：使用局部、眼部、关节腔内和鼻内激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）者
- •需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病
- •首次给药前 4 周内参加了其他临床试验治疗者（ 即距离末次临床试验用药 / 器械治
- •首次给药前 4 周内进行过大型手术或严重外伤或预期在试验期间实施重大手术者
- •首次给药前 14 天内服用过有抗肿瘤适应症的中药或现代中药制剂；首次给药前 14 天内使用过针对骨转移的姑息性放疗或者缓解疼痛进行的局部放疗；首次给药前 28 天内或者 5 个药物半衰期内（取短者）使用过其他抗肿瘤治疗（包括化学疗法、内分泌治疗、靶向治疗等）
- •既往接受过异基因造血干细胞移植及其它器官移植；自体造血干细胞移植未超过 3 个月者
- •任何精神或认知障碍，且可能会限制其对知情同意书的理解、执行
- •其它可能影响方案依从性或干扰结果的严重的、无法控制的伴随疾病或者研究者认为参加本研究可能给受试者带来风险的其它严重或不可控制疾病情况。
结局指标
主要结局
Ia 期： 不良事件的发生率和严重程度及细胞因子的变化情况；最大耐受 剂量（MTD）和 II 期推荐剂量（RP2D）
时间窗: 整个试验周期
Ib 期： 客观缓解率（ORR）
时间窗: 整个试验周期
次要结局
- 抗肿瘤活性评价（DCR、DOR、PFS、OS）(整个试验周期)
- 药代动力学评价（峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、谷浓度（Cmin）、（AUC0-t）、（AUC0-tau）、（Rac_AUC0-tau））(整个试验周期)
- 免疫原性评价（ADA 和 Nab）(整个试验周期)
- 安全性评价（不适用 Ia 期）（AE、SAE、生命体征、体格检查、实验室检查、心电图、细胞因子等）(整个试验周期)
研究者
梁银珠
海正生物制药有限公司 / 浙江博锐生物制药有限公司
研究点 (7)
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