CTR20211039招募中1/2 期
抗 EGFR/c-Met 双特异性抗体 MCLA-129 在晚期实体瘤患者中进行的评价安全性、药代动力学特征和抗肿瘤活性的 I/II 期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 招募中
- 发起方
- 贝达药业股份有限公司
- 试验地点
- 79
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（DLT）
研究概览
简要总结
评价 MCLA-129 在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定可能出现的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；确定推荐 II 期剂量（RP2D）；评价 MCLA-129 在晚期实体瘤患者中的药代动力学（PK）特征；评价 MCLA-129 在晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者中 RP2D 下的疗效和安全性
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 平行分组
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 无上限（—）
- 性别
- All
入选标准
- •受试者年龄≥18 岁，男女不限。
- •受试者必须具有组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的晚期非小细胞肺癌或其他实体瘤（包括但不限于头颈癌、结直肠癌等），经标准治疗后疾病进展，或对标准治疗不耐受，或拒绝标准治疗（拒绝标准治疗不适用于第二部分）。
- •对于第 1 部分：受试者必须经检测诊断为 EGFR 阳性和 / 或 MET 阳性。
- •对于晚期 NSCLC 患者，EGFR 阳性定义为：EGFR 突变或 EGFR 扩增。MET 阳性定义为：MET 扩增或 MET 14 外显子跳跃突变。
- •对于 NSCLC 外的其他晚期实体瘤患者，EGFR 阳性定义为：EGFR 高表达或 EGFR 扩增。MET 阳性定义为：c-Met 高表达或 MET 扩增。
- •对于第 2 部分，患者需经生物标志物检测符合以下各队列的入选条件：
- •队列 A：既往诊断 EGFR 突变并使用第三代 EGFR-TKI 治疗耐药的晚期 NSCLC 患者。
- •队列 B：诊断为 EGFR 20 号外显子插入突变（Exon20ins）的晚期 NSCLC 患者。
- •队列 C：具有 MET 扩增的晚期 NSCLC 患者。
- •队列 D：具有 MET 14 外显子跳跃突变（Exon14 skipping）的晚期 NSCLC 患者。
- •队列 E：原发灶位于左侧的局部进展期或复发转移性结直肠癌（CRC），无法行根治性治疗者。包含如下两个人群：
- •E1：既往经 EGFR 单抗治疗出现疾病进展或不耐受；
- •E2：既往未经 EGFR 单抗治疗。
- •队列 F：其他经标准治疗失败或不耐受的晚期实体瘤。
- •队列 G：经检测 MET 扩增或 MET 过表达的局部晚期或转移性其他驱动基因阴性非小细胞肺癌、胃癌 / 胃食管交接部腺癌（包括印戒细胞癌、粘液腺癌、肝样腺癌）、复发性或转移性（R/M）头颈部鳞癌（原发部位为口腔、口咽部、下咽部或喉部），无法行根治性治疗者。（G1：其他驱动基因阴性非小细胞肺癌患者；G2：头颈部鳞癌患者；G3：胃癌 / 胃食管交接部腺癌患者）
- •对于第一部分剂量递增阶段的受试者必须有可评估病灶；其他受试者必须有符合 RECIST v1.1 定义的可测量病灶。
- •注：选择的靶病灶必须符合以下两个标准之一：1）既往未接受局部治疗或 2）按照 RECIST v1.1 确定的既往局部治疗区域内出现后续进展。
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0-1 分。
- •具有合适的器官系统功能。
- •愿意且能够遵从试验和随访程序安排。
- •能够理解试验性质并自愿签署书面知情同意书。
排除标准
- •MCLA-129 首次给药前 14 天内或药物 5 个半衰期内（取两个之中较长者）接受了某种试验药物或抗肿瘤药物治疗（对于半衰期较长的药物，要求距离末次给药的时间最多为 4 周；有迟发毒性的化疗如亚硝基脲或丝裂霉素 C 则为之前 6 周；对于明确具有抗肿瘤适应症的中药及中药制剂或其他半衰期不明确的药物，要求首次给药前 14 天）。对于队列 E1，既往接受 EGFR 单抗末次治疗时间与 MCLA-129 首次给药时间间隔少于 6 个月。
- •MCLA-129 首次给药之前 4 周内进行了大型手术、放射治疗（允许在首次给药前 2 周及以上接受局部的姑息放疗）。
- •对于结直肠癌患者、头颈部鳞癌及胃癌 / 胃食管交接部腺癌，既往接受过超过 3 线的全身性抗肿瘤治疗（不包括维持治疗）。
- •仅对于非小细胞肺癌受试者，既往接受过超过 2 线的细胞毒性化疗治疗局部晚期或转移性疾病（不包括维持治疗）。
- •对于 EGFR Exon20ins 突变的晚期 NSCLC 患者：既往接受过已知对 Exon20ins 有效的 EGFR-TKI 治疗（如波齐替尼、TAK-788、DZD9008、CLN-081 或伏美替尼等）。
- •既往接受过 EGFR/c-Met 双特异性抗体或 ADC 药物（如 Amivantamab、EMB-01、GB263T、PM1080/HS-20117、TAVO412、YH013/DM005、SHR-9839 或 AZD9592 等）治疗。
- •MCLA-129 首次给药前，既往治疗相关的毒性反应未缓解至 1 级或以下（CTCAE 5.0 标准），脱发除外。
- •过去 3 年内曾患有其他恶性肿瘤，已明显被治愈的或局部可治愈癌症除外，例如皮肤基底或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌。
- •原发性中枢神经系统恶性肿瘤患者，或脑膜转移肿瘤患者，或存在脊髓压迫，或有脑出血风险，伴有症状性脑转移患者或新发现未经治疗的脑转移患者。对于队列 E、F 和 G（NSCLC 患者除外）：已知脑转移和 / 或脑膜转移，或原发性中枢神经系统恶性肿瘤患者。有神经系统症状的受试者应进行脑部 CT/MRI 扫描以排除脑转移。
- •注：接受过脑转移治疗，神经学稳定，入组前 2 周内不需要增加类固醇的剂量以控制脑转移症状，且无脑出血风险的脑转移患者可以入组。
- •具有临床显著意义异常的心血管疾病，包括但不限于：
- •研究药物首次给药前 3 个月内存在有动脉血栓栓塞、深静脉血栓形成或肺栓塞。临床上无意义的血栓形成如非梗阻性导管相关凝块不是排除标准。存在其他静脉血栓病史的受试者在研究药物首次给药前必须达到临床稳定至少 4 周。
- •研究药物首次给药前 6 个月内的以下任何病史：心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作、短暂性心肌缺血发作、冠脉或外周动脉搭桥术或任何急性冠脉综合征。
- •在静息状态下，筛选期心电图校正的 QT 间期（QTcF）结果异常者，每次间隔 5 分钟以上复测 2 次，3 次心电图检查的平均 QTcF：男性≥450 msec，女性≥470 msec。研究药物首次给药前 3 个月内各种有临床意义的心律、传导、静息 ECG 形态异常，例如完全性左束支传导阻滞、III 度传导阻滞、II 度传导阻滞、PR 间期＞250 msec、二联律、三联律、预激综合征、ST 段抬高、房颤、室颤等。
- •研究者判定为控制不佳的高血压（收缩压＞180 mmHg 或舒张压＞100 mmHg）.
- •纽约心脏协会（NYHA）III-IV 级充血性心力衰竭或在研究药物首次给药前 6 个月内因充血性心力衰竭住院；左心室射血分数（LVEF）＜50%。
- •心包炎 / 临床显著心包积液。
- •心肌病，包括扩张型、肥厚型、限制型心肌病和心肌炎等。
- •其他研究者认为具有临床意义显著异常的心血管疾病。
- •活动性乙肝（乙肝表面抗原 HBsAg 或核心抗体 HBcAb 阳性且血清 HBV DNA≥2000 IU/mL [相当于 10^4 拷贝/mL]）、丙型肝炎病毒抗体、艾滋病病毒抗体、梅毒螺旋体抗体阳性（有 HCV 病史并完成抗病毒治疗，且实验室检查结果显示 HCV-RNA 低于定量下限的受试者可入选研究；梅毒滴度检测阴性者可入选）。
- •既往有间质性肺疾病史或目前有临床证据显示存在间质性肺疾病的受试者，包括药物诱导的间质性肺疾病或放射性肺炎或肺纤维化。筛选时通过影像学检查无法排除疑似间质性肺疾病 / 肺纤维化，或未控制稳定的非感染性肺炎 / 肺部炎症的患者不可入选。
- •目前存在严重的疾病或医疗状况，包括但不限于未控制的活动性感染、不可控的胸腔或腹腔积液、未控制稳定的肺结核、患有活动性胃肠道疾病、存在胃肠道肠梗阻或穿孔风险、具有显著临床意义的肺部、代谢或精神类疾病。
- •开始治疗前 7 天血清妊娠试验阳性的育龄期女性、妊娠或哺乳期女性，以及整个治疗期间及治疗结束后 3 个月内不愿意采取有效避孕措施或计划生育的男性及女性受试者。
- •已知有过敏反应、超敏反应或会对 MCLA-129 或其任何辅料产生过敏反应的患者。
- •经研究者判断，依从性不佳、不能或不愿遵从试验方案中列出的研究和 / 或随访程序的患者或不适合参加本试验的患者。
- •对于结直肠癌受试者，经当地或者中心实验室基因检测存在 HER-2 阳性（IHC 2+/3+或 FISH/NGS+）。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（DLT）
时间窗: 首次给药后 28 天内
治疗期间发生的不良事件和严重不良事件
时间窗: 至末次给药后 30 天内
客观缓解率（ORR）
时间窗: 直至出现疾病进展、死亡或主动退出等
次要结局
- 药代动力学（PK）参数，如半衰期（t1/2）、表观分布容积（Vss）、峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等(至治疗结束访视)
- 疾病控制率（DCR）(直至出现疾病进展、死亡或主动退出等)
- 无进展生存期（PFS）(直至出现疾病进展、死亡或主动退出等)
- 缓解持续时间（DOR）(直至出现疾病进展、死亡或主动退出等)
- 总生存期（OS）(直至出现死亡或主动退出等)
- 抗药抗体（ADA）(至治疗结束访视)
- 细胞因子，如 TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10(第一周期每次给药前及给药后)
- 临床获益率（CBR）(直至出现疾病进展、死亡或主动退出等)
- 至缓解时间（TTR）(直至出现疾病进展、死亡或主动退出等)
研究者
研究点 (79)
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