CTR20242756进行中（未招募）1 期
评价 BTK 抑制剂 TM471-1 胶囊在 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步药效的 I 期临床试验
未提供8 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 39 人开始时间: 2024年7月26日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 39
- 试验地点
- 8
- 主要终点
- DLT 观察期内 DLT 的发生情况。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
剂量爬坡阶段：主要目的： （1）观察口服 TM471-1 胶囊单药在复发或难治 B 细胞 NHL 患者中的安全性和耐受性；（2）探索复发或难治 B 细胞 NHL 患者口服 TM471-1 胶囊单药的最大耐受剂量（maximal tolerated dose，MTD），II 期推荐剂量（recommend phase 2 dose，RP2D）和剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT）。次要目的：（1）评估 TM471-1 胶囊的药代动力学（pharmacokinetics，PK）特征；（2）评估 TM471-1 胶囊的药效学（pharmacodynamics，PD）特征； （3）初步观察 TM471-1 胶囊单药的抗肿瘤活性。 剂量扩展阶段：主要目的：评估 TM471-1 胶囊单药的有效性。次要目的：（1）评估 TM471-1 胶囊单药的安全性和耐受性；（2）探索 TM471-1 胶囊在脑脊液中的分布。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- （1）观察口服tm471-1胶囊单药在复发或难治b细胞nhl患者中的安全性和耐受性；（2）探索复发或难治b细胞nhl患者口服tm471-1胶囊单药的最大耐受剂量（maximal Tolerated Dose，mtd），ii期推荐剂量（recommend Phase 2 Dose，rp2d）和剂量限制性毒性（dose-limiting Toxicity，dlt）。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •根据 2022 版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类，经组织病理学确诊的 NHL（如 SLL/CLL/MCL/ FL/ MZL/DLBCL/WM 等），经标准治疗失败或者不耐受标准治疗手段（DLBCL 和 FL 至少经过 2 线治疗;标准治疗不耐受的定义为经历了由标准治疗引起的 3 级或更高的不良事件并导致停止治疗。）；既往应接受过 CD20 单抗治疗；
- •剂量扩展阶段需要未接受过 BTK 抑制剂的治疗；
- •低级别淋巴瘤患者必须处于进展阶段并需要治疗，如 CLL/SLL，根据 2018 iwCLL 指南至少符合一条 CLL/SLL 需要治疗的指征，WM 需要血清免疫球蛋白 M (IgM)， IgM 最低水平≥正常上限(ULN)的 2 倍；
- •除 SLL/CLL 外至少具有 1 个可测量的肿瘤病灶，结内病灶最大横径需＞1.5cm，结外病灶最大横径需＞1.0cm；
- •年龄≥18 周岁，性别不限；
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为≤2；
- •实验室检查结果必须符合以下要求（进行实验室检查的前 7 天内不允许给予任何血液成分、短效细胞生长因子等药物；前 14 天不允许给予长效细胞生长因子。）：
- •①血液：中性粒细胞绝对计数（NEU）≥1.0x109/L，血小板（PLT）≥75x109/L，血红蛋白≥8.0g/dL；
- •②凝血功能：国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍正常值上限（ULN）；
- •③门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0ULN；血清总胆红素≤I.5ULN，若有明确的 Gilbert 综合症（非结合型高胆红素血症），总胆红素≤3.0ULN；
- •④肾脏:血清肌酐（Scr）≤2ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50ml/min（根据 CockcroftandGault 公式，见附录 8）。
- •既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至 NCI-CTCAE 版本 5.0≤1 级（脱发、血液学或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）；
- •所有入组患者均应在整个治疗期间及治疗结束后 90 天内采取医学认可的避孕措施；对于绝经前有生育可能的妇女（如绝经未超过 2 年以上或未进行手术绝育）必须在开始治疗之前的 7 天内做血妊娠试验，血娠试验结果必须为阴性（如果筛选期血妊娠结果超过 7 天，需进行用药前血清妊娠试验，获取用药前 7 天内的合格结果后方可入组），必须为非哺乳期；男性受试者应避免在研究期间以及研究药物最后一次服用后 90 天内捐献精子；
- •受试者须愿意接受骨髓检查；
- •自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。
排除标准
- •根据 2022 版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类，确诊以下疾病者：伯基特（Burkit）淋巴瘤或类伯基特淋巴瘤，母细胞性淋巴瘤或白血病，移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）。
- •既往接受过异体干细胞移植的患者。
- •给药前 3 个月内接受过嵌合抗原受体修饰的 T 细胞（CAR-T）或自体干细胞移植治疗的患者。
- •对于 TM471-1 胶囊及其任一辅料过敏者。
- •首次用药前 4 周内或间隔 5 个半衰期内（按两者中更短者计算）接受过以下治疗的受试者：
- •①包括骨髓抑制性化疗、靶向治疗、生物治疗和 / 或免疫治疗的抗肿瘤治疗；
- •②任何种类的干预性临床研究治疗；
- •首次用药前在 4 周内进行过大手术或严重外伤的患者以及放疗等设备治疗的患者。
- •首次用药前 2 周内接受过以下治疗的受试者：
- •①以抗肿瘤为目的的类固醇类药物或中草药治疗；
- •②使用强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂药物（附录 4）。
- •过去两年内曾患有除本研究目标适应症以外的其他恶性肿瘤，但经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌、甲状腺癌和宫颈原位癌除外。
- •任何严重的和 / 或未能控制的系统性疾病（包括活动期的≥CTCAE2 级的临床严重感染，药物无法控制的高血压，糖尿病，严重的血管栓塞，无法控制的出血，严重的肝肾或代谢性疾病，如肝硬化、肾衰竭和尿毒症等）。
- •心脏功能和疾病符合下述情况之一：
- •①有临床意义的 QTc 间期延长病史，或筛选期 QTc 间期女性>470ms、男性>450ms；或其他显著的心电图（ECG）异常，包括 II 型二度房室传导阻滞，在计划开始 TM471-1 治疗前 6 个月内出现心动过缓（心室率低于 50 次 / 分）
- •②美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级 ≥2 级的充血性心力衰竭；
- •③六个月内发生过不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（Left ventricular ejection, LVEF）<50%；原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；
- •既往有自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化等患者。下列疾病除外：
- •①仅通过激素替代治疗可以控制或无症状的甲状腺功能减退；
- •②无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；
- •临床表现可能难以控制的疾病状态，包括但不限于：
- •①人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，梅毒感染，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、或 HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性且 HBV-DNA 拷贝数高于正常值范围，HCV 感染（即 HCV 抗体阳性，同时 HCV- RNA 高于正常值）、临床难以控制的活动性细菌和真菌感染；
- •②伴有明显症状（如头痛、恶心、呕吐等）的中枢侵犯的患者；
- •③溶血性贫血或免疫性血小板减少性紫癜。
- •入组时有活动性出血，或正在服用抗凝药物(如华法林、苯丙香豆素)。
- •任何影响患者吞服药物的情况。以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括具有临床意义的活动性吸收不良综合征、难以控制的恶心呕吐、短肠综合征等。
- •妊娠期、哺乳期女性患者或育龄女性的基线血妊娠试验检测阳性。
- •首次给药前 4 周内接种过活疫苗或计划在试验期间接种活疫苗。
- •研究者认为不适合参加本试验的其他情况。
结局指标
主要结局
DLT 观察期内 DLT 的发生情况。
时间窗: 第一个试验周期结束
探索复发难治性 B 细胞 NHL 患者口服 TM471-1 单药的 MTD 和 RP2D。
时间窗: 研究试验结束
客观缓解率（ORR）
时间窗: 研究试验结束
次要结局
未报告次要终点
研究者
余丽芳
知微生物医药（新乡）有限公司
研究点 (8)
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