一项在早期症状性阿尔茨海默病（AD 源性 MCI 至轻度 AD 痴呆）受试者中评价 Trontinemab 有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、III 期研究

F. Hoffmann-La Roche Ltd/ 罗氏（中国）投资有限公司/ 1）Genentech, Inc. ；2）F. Hoffmann-La Roche AG26 个研究点分布在 1 个国家开始时间: 2025年10月14日

适应症

试验速览

阶段: 3 期
状态: 进行中（未招募）
发起方
试验地点: 26
主要终点: CDR-SB 较基线的变化

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

本研究的目的是评估 trontinemab 在早期症状性阿尔茨海默病（AD）（AD 源性轻度认知障碍[MCI]至轻度 AD 痴呆）受试者中的有效性和安全性。尽管近期已有具备病程修饰潜力的抗-β淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体（mAb）上市，但仍亟需开发能够更快速、更有效清除 Aβ且具有更佳获益-风险特征的新型治疗方案。在开发新型抗 Aβ mAb 的过程中，如何穿过血脑屏障将其递送至大脑是当前面临的主要阻碍。Trontinemab 是一种 2+1 双特异性 mAb 结构体，由抗 Aβ抗体 gantenerumab 与大脑穿梭™组件重组融合而成，后者可特异性结合脑毛细血管内皮细胞表面表达的人转铁蛋白受体 1，从而实现主动脑部递送，显著提升 CNS 药物暴露水平。

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
主要目的: 平行分组
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 50岁(最小年龄) 至 90岁(最大年龄)（—）
性别: All

入选标准

•能够提供经受试者签署知情同意书的书面知情同意（如果当地法规、指南和独立伦理委员会[EC]或机构审查委员会[IRB]要求，由受试者的法定授权代表共同签署）
•签署知情同意书时年龄≥50 岁且≤90 岁
•流利掌握研究中心使用的测试的语言
•愿意且能够完成研究期间的各方面要求（包括 MRI、临床基因分型和 PET 成像或 CSF[如适用]）。受试者应具备独立或在研究伙伴的帮助下完成评估的能力
•足够的视觉和听觉敏锐度，根据研究者的判断，足以进行神经心理学测试（允许佩戴眼镜和助听器）
•AD 病理过程的证据，已通过核心 / 中央 PET 实验室的淀粉样蛋白 PET 扫描视觉读取确认。若淀粉样蛋白 PET 不可用，CSF tau181/Aβ42 比值可作为替代选择。
•可能的 AD 痴呆（符合 NIA-AA 制订的可能的 AD 痴呆临床诊断的核心标准）（McKhann et al. 2011）或 AD 源性 MCI（符合 NIA-AA 制订的 AD 源性 MCI 临床诊断的核心标准）（Albert et al. 2011），又称阿尔茨海默临床综合征临床第 3 阶段或第 4 阶段（根据 NIA-AA 的研究框架，Jack et al. 2018 和修订后的 AA 标准，Jack et al. 2024）。
•筛选时 MMSE 评分≥22 分且 CDR-GS 为 0.5 或 1.0 分
•诊断核验表上记录了受试者和 / 或知情者报告的认知能力下降病史，在筛选前过 1 年内逐渐出现并进展
•RBANS DMI 评分≤85 分
•同意在研究期间及试验药物末次给药后 1 年内不捐献血液或血液制品用于输血。
•同意遵守第 5.4 节中所述的避孕要求
•需有一位符合以下条件的人员（本方案中统称为“研究伙伴”）可参与研究：
•经研究者判断，与受试者有频繁且充分的接触（例如，每周 5 次或每周约 10 小时）
•经研究者判断，能够提供关于受试者认知和功能能力的准确信息，包括对家务、爱好、作息、社交和基本日常生活活动的掌握情况；工作和教育史；认知功能包括记忆力、语言能力、时间和空间定向、判断和问题解决能力；情绪和心理状态；并能够报告总体健康状态的任何变化
•同意在研究中心访视时提供信息并完成所有研究要求（完成量表填写需要结合研究伙伴的意见）
•签署必要的知情同意书，并有足够的认知能力准确报告受试者的行为以及认知和功能能力
•能够流利使用研究中心要求的语言，总体健康状态良好，很有可能在整个研究期间与参与者保持相同的互动水平并参与研究程序
•应尽一切努力让同一研究伙伴参与研究全程。

排除标准

•中枢神经系统（CNS）相关医学疾病
•符合下列任一 CNS 疾病相关标准的受试者不得入选本研究：
•除 AD 外，任何可能影响认知功能的其他疾病证据，包括但不限于额颞叶痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、帕金森病、皮质基底节综合征、克-雅病、进行性核上性麻痹、额颞叶变性（额颞叶痴呆除外）、亨廷顿病、正常压力性脑积水、癫痫发作、谵妄或缺氧。
•既往或当前存在有临床意义的脑血管疾病（例如，颅内或脑血管畸形、动脉瘤、颅内大出血）。如果存在微小的孤立性脑发育性静脉异常，则由 PI 酌情判断是否入组。
•存在重度、有临床意义（持续性神经功能缺损或结构性脑损伤）的 CNS 创伤史。
•既往或当前存在有临床意义的颅内肿块（例如，胶质瘤、脑膜瘤）。对于<10 mm 的脑膜瘤或蛛网膜囊肿，由 PI 酌情判断是否入组。
•有精神分裂症、分裂情感性障碍、抑郁症或双相障碍病史。
•如果受试者在过去一年内未发作，且抑郁症状缓解或通过治疗得以控制，则存在抑郁症病史的受试者允许入组。
•在过去 12 个月内曾发生或现在存在任何伴有临床症状的卒中，或者记录显示过去 12 个月内曾发生急性事件，PI 判断符合短暂性脑缺血发作。
•研究者判断受试者存在自杀风险。
•筛选前 12 个月内存在物质滥用障碍（允许使用尼古丁）。
•符合下列任一影像学标准的受试者不得入选本研究：
•MRI 中心阅片者评估筛选时存在以下任何 MRI 证据：
•>2 处腔隙性或其他（包括小脑部位）梗死。
•任何>10 mm 的局灶性梗死
•任何对应于总体 Fazekas 评分为 3 的白质病变，需要流体衰减反转恢复（FLAIR）序列上至少有一个融合的高信号病变，该病变在任一维度上≥20 mm。
•MRI 上微出血的总数>4。
•存在任何软脑膜含铁血黄素沉积。
•MRI 评估发现存在任何其他显著的脑部异常，包括 ARIA-E。
•无法耐受 MRI 操作或存在 MRI 禁忌，包括但不限于：存在与 MRI 不兼容的心脏起搏器、动脉瘤夹、人工心脏瓣膜、耳植入物；眼、皮肤或体内存在干扰 MRI 扫描的金属异物；或者存在任何其他临床病史或检查结果异常，研究者判断 MRI 会对受试者造成潜在危害。
•心血管、肾脏和肝脏疾病
•符合下列任一心血管、肾脏和肝脏疾病相关标准的受试者不得入选本研究：
•病情不稳定且未得到充分控制，或者研究者判断可能会影响研究期间受试者的安全或干扰研究评估的任何其他医学疾病（例如，心血管、肝脏、肾脏疾病）。
•未受控制的高血压（例如，血压通常为收缩压>160 mmHg 或舒张压>95 mmHg）。
•使用慢性肾脏病流行病学协作组公式（Inker et al. 2021）计算的肾小球滤过率<30 mL/min/1.73 m2。
•确认且不明原因的肝功能损害，表现为筛选时 AST 或 ALT≥3×正常值上限（ULN）或总胆红素≥2×ULN。
•符合下列任一标准的潜在受试者不得入选本研究：
•处于妊娠期或哺乳期，或者在研究期间或 trontinemab 末次给药后 28 天内有备孕计划。
•有生育能力的女性受试者在基线前 56 天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性，且在开始研究治疗前 7 天内的妊娠试验（尿液）结果必须呈阴性。
•既往或当前患有任何有临床意义的血液学疾病，包括存在 2 级贫血（血红蛋白≤10 g/dL）。
•只要研究者判断无临床意义，则存在 1 级贫血（血红蛋白>10 g/dL）且红细胞比容、RBC、铁蛋白、转铁蛋白、总铁结合力和其他血液学参数轻微偏离的受试者允许入组。
•受试者可在接受充分治疗后入组或重新筛选。
•若受试者的铁蛋白或铁水平低于正常范围下限，应在开始治疗前根据当地指南给予铁（口服或 IV）进行纠正，但不作为排除标准，除非研究者判断有临床意义。
•凝血功能障碍（INR>1.5 且复检结果仍异常）。
•湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的诊断。
•筛选时体格检查或神经系统检查、生命体征、ECG 或临床实验室检查发现任何严重医学状况或有临床意义的异常，研究者判断可能妨碍受试者安全参与和完成研究或影响研究结果。
•筛选时检查结果显示甲状腺功能异常，研究者判断有临床意义和 / 或可能影响认知功能。
•如果在 3 个月的充分治疗以提升甲状腺功能后，研究者判断受试者的认知功能无改善，则可对受试者进行重新筛选。
•血清叶酸水平异常偏低或维生素 B12 缺乏，研究者判断有临床意义和 / 或可能影响认知功能。
•如果针对叶酸或维生素 B12 缺乏给予充分治疗后，受试者的认知功能无改善，则允许重新筛选。
•已知目前存在 HIV 感染、乙型肝炎或丙型肝炎感染，且研究者判断尚未得到充分治疗。
•恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
•转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤（如 5 年总生存率>90%），例如充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌。
•符合下列任一药物相关标准的潜在受试者不得入选本研究：
•既往接受过任何用于预防或延缓认知功能下降的在研主动免疫治疗（疫苗）。
•任何既往或当前使用被动免疫疗法（免疫球蛋白）或其他长效生物制剂，这些制剂已获批或正在评估中，或已被评估用于预防或延缓认知能力下降。
•筛选前 5 个半衰期或 4 个月内（以时间较长者为准）接受过任何其他试验性治疗。
•基线前 5 个半衰期或 4 个月内（以时间较长者为准）接受过静脉注射免疫球蛋白治疗。
•筛选时正在服用抗凝药物，并且在随机化之前或之后不应有开始服用抗凝药物的计划。
•允许使用单一血小板抑制剂。
另有 9 项未显示

结局指标

主要结局

CDR-SB 较基线的变化

时间窗: 72 周

次要结局

ADAS-Cog-13(自基线至第 72 周)
ADCS-ADL 总分和工具性活动能力评分(自基线至第 72 周)
iADRS(自基线至第 72 周)
MMSE(自基线至第 72 周)
CDR-SB(自基线至第 72 周（不包括第 72 周）)
CDR-GS(至 CDR-GS 评分增加的时间)
AE 和 SAE 的性质、发生频率和严重程度(获得知情同意后至开始研究治疗前，仅报告与方案干预措施相关的 SAE。需报告研究治疗开始至研究治疗末次给药后 28 天或第 72 周（以较晚发生者为准）期间发生的所有 AE。)
临床实验室评估和生命体征、体格检查结果（包括神经系统检查）、ECG 和 C-SSRS 较基线的变化(自基线至第 72 周)
ARIA-E 和 ARIA-H MRI 异常的性质、频率、严重程度和发生时间(自基线至第 72 周)
IRR 的性质、频率、严重程度和发生时间(自基线至第 72 周)
研究期间抗 trontinemab 抗体（ADAs）的发生率及滴度，相对于基线 ADA 阳性率的比较。(自基线至第 72 周)
通过淀粉样蛋白 PET 扫描测量的脑淀粉样蛋白负荷的变化(自基线至第 72 周)
第 72 周时受试者子集中通过 tau PET 扫描测量的脑 tau 负荷较基线的变化(自基线至第 72 周)
自基线至第 72 周受试者子集中疾病的 CSF 生物标志物 p-tau181、神经颗粒素、Aβ42 的变化(自基线至第 72 周)
自基线至第 72 周，血液生物标志物 p-tau217、GFAP 的变化(自基线至第 72 周)

研究者

发起方

F. Hoffmann-La Roche Ltd/ 罗氏（中国）投资有限公司/ 1）Genentech, Inc. ；2）F. Hoffmann-La Roche AG

研究点 (26)

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