CTR20200549终止1/2 期
多中心、开放、I/II 期剂量递增和剂量扩展研究，评估 MGD013 单药及 MGD013 联合丙氨酸布立尼布在晚期肝癌患者中的安全性和有效性
未提供20 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 321 人开始时间: 2020年4月3日
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 终止
- 入组人数
- 321
- 试验地点
- 20
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（DLT）
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
I 期：明确在晚期肝癌（包括肝细胞癌和肝内胆管癌）患者中 MGD013 单药和 MGD013 联合丙氨酸布立尼布的 II 期推荐剂量； II 期第 1 部分：评估 MGD013 单药和 MGD013 联合丙氨酸布立尼布在晚期肝细胞癌患者中的安全性和有效性； II 期第 2 部分：选择 II 期第 1 部分一种治疗方式在既往经过免疫检查点抑制剂治疗失败的肝细胞癌患者中进行剂量扩展，进一步评价安全性和有效性
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •18-75 岁，性别不限
- •经病理组织 / 细胞学或临床诊断确诊的晚期肝细胞癌患者（I 期可包括肝内胆管细胞癌或混合型肝细胞癌-胆管细胞癌），不适合手术或局部治疗，或经过手术和 / 或局部治疗后进展
- •根据 RECIST v1.1 标准证实具有至少有一个可测量病灶
- •I 期：患者应至少接受过一线系统治疗，包括免疫检查点抑制剂、分子靶向药物或系统化疗，可以为单药或者联合治疗，治疗失败（经影像学确认进展）或研究者评估的不耐受； II 期研究既往经过免疫检查点抑制剂治疗组：既往接受过一线免疫检查点抑制剂的治疗，包括抗 PD-1 抗体 / 抗 PD-L1 抗体和 / 或 CTLA-4 抗体，可以联合分子靶向药物或系统化疗，治疗失败（经影像学确认进展）； II 期研究既往未经过免疫检查点抑制剂组：患者未经过免疫检查点抑制剂治疗（包括抗 PD-1 抗体，抗 PD-L1 抗体，抗 CTLA-4 抗体以及含有上述靶点的特异性双抗），既往可以接受过分子靶向药物或系统化疗，治疗失败（经影像学确认进展）或研究者评估的不耐受
- •前一次抗肿瘤治疗结束距开始本研究用药≥2 周，且既往治疗相关不良事件恢复至 CTCAE≤1 级；既往接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，如果发生过免疫相关的内分泌腺体病，需应用激素替代治疗控制良好
- •I 期：Child-Pugh A 级；II 期：Child-Pugh A 级或评分≤7 分的 B 级
- •ECOG 体力状态评分为 0 或 1
- •患有慢性 HBV 感染的受试者 HBV-DNA 必须＜500 IU/ml，且在研究治疗开始之前至少接受 14 天抗 HBV 治疗（例如恩替卡韦，替诺福韦等）且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）阳性患者必须接受标准抗病毒治疗且肝功能在 CTCAE 1 级升高以内
- •重要器官的功能符合下列要求： (1) 血液系统功能（筛选检查前 14 天内未输血、未使用细胞生长因子纠正）：中性粒细胞计数≥ 1.5×109/L，血小板计数≥ 75×109/L，血红蛋白≥ 90 g/L； (2) 肝肾功能（筛选检查前 14 天内未输白蛋白）：血清总胆红素≤ 2.5 倍正常值上限（ULN），血清白蛋白≥ 29 g/L，ALT 和 AST ≤ 5×ULN；血清肌酐≤1.5×ULN 或内生肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）≥60ml/min； (3) 凝血功能：国际标准化比率（INR）≤2.3 或凝血酶原时间（PT）超过正常对照的范围≤6 秒； (4) 二维心脏超声检查左心室射血分数（LVEF）≥ 50%
- •有生育可能的女性患者（除外已进行手术绝育和绝经超过 1 年的女性），需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后 120 内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）；非手术绝育的育龄期女性患者在研究入组前的 7 天内血清或尿 HCG 检查必须为阴性；而且必须为非哺乳期；对于伴侣为育龄妇女的男性患者，应在试验期间和末次给药后 120 天内采用有效方法避孕
- •愿意提供肿瘤学组织（如果有）进行生物标志物检测
排除标准
- •I 期需除外已知肝纤维板层癌，II 期需除外纤维板层癌、混合型肝细胞癌-胆管细胞癌、胆管细胞癌患者
- •筛选期头部 MRI 检查证实有脑转移或软脑膜转移的患者
- •在首次给药前 5 年内诊断为其他恶性肿瘤，经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和 / 或经过根治切除的原位癌除外
- •在首次给药前 4 周内接受过肝脏或者其它部位的局部治疗（包括经导管肝动脉化疗栓塞[TACE]、经导管肝动脉栓塞[TAE]、肝动脉灌注[HAI]、局部放疗、放射性栓塞、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射等）；在首次给药前 4 周内进行过肝脏或其他部位的大手术；在首次给药前 1 周内接受小手术操作（如单纯切除术、拔牙等）；2 周以内针对骨转移病灶接受姑息性放疗，并且放疗相关毒性反应≥ CECAE 2 级
- •中度或重度的腹水（B 超或 CT 证实），或需要治疗性的腹腔穿刺或引流
- •研究入选前 3 个月内出现未治愈伤口或溃疡、或骨折病史
- •准备进行或既往有异体器官移植或异体骨髓移植史
- •有出血倾向和血栓史： (1) 筛选前 3 个月内出现显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向； (2) 筛选前 6 个月内发生消化道出血病史或有明确的消化道出血倾向； (3) 筛选前 6 个月内发生的动 / 静脉血栓事件，例如：脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞等； (4) 患者需要用华法林或肝素等药物进行抗凝治疗； (5) 患者需要长期接受抗血小板治疗（如阿司匹林≥100mg/天、氯吡格雷等）
- •严重心血管病史： (1) NYHA（纽约心脏协会）3 级和 4 级充血性心力衰竭； (2) 筛选前 12 个月内患不稳定心绞痛或新诊断的心绞痛或心肌梗死； (3) 需要治疗干预的心律失常（服用β-受体阻断剂的患者可以入组）； (4) CTCAE≥2 级瓣膜性心脏病； (5) 药物控制不良的高血压（收缩压＞150 mmHg 或舒张压＞90 mmHg）
- •有症状的肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者
- •筛查前 7 天内患有需要系统治疗的活动性细菌或真菌感染；活动性结核感染
- •活动性共感染：乙型肝炎和丙型肝炎，通过可检测的 HBV 表面抗原或 HBV DNA、HCV RNA 证实
- •受试者具有任何活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病
- •给予研究药物前 14 天之内，要求使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松等效剂量）或其它免疫抑制药物进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇替代剂量> 10 mg/天泼尼松等效剂量
- •其他实验室检查异常： (1) 首次给药前发生低钠血症、低钾血症、低磷血症，使用电解质补充疗法后无法恢复至正常水平； (2) 明确诊断的甲状腺功能异常，使用甲状腺素替代治疗不能将甲状腺功能维持在正常范围内； (3) 人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性
- •连续两份 ECG 中 QTc 间期>480ms
- •妊娠或哺乳期妇女；育龄期女性或男性在研究期间无避孕意愿或无避孕措施
- •既往接受过两线或以上的肿瘤免疫检查点抑制剂治疗，主要包括抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体，或包含上述靶点的双特异性抗体；或患者接受过抗 LAG-3 抗体治疗；其他肿瘤免疫治疗，需与申办方确认是否可以入组
- •高敏体质，可能对试验药物产生严重过敏反应的患者
- •在首次服药前 4 周内接受过减毒活疫苗或者任何在中国未上市的试验性药物
- •既往应用过免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1，抗 PD-L1，抗 CTLA-4 抗体）的患者，如出现过下列免疫检查点相关的不良事件，无论恢复与否，都不适合入组： a) ≥3 级眼部不良事件 b) 4 级肝功能异常 c) ≥3 级神经系统毒性 d) ≥3 级结肠炎 e) ≥3 级肾脏毒性 f) ≥3 级肺部炎症
- •经研究者判断认为不适合参与本试验
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（DLT）
时间窗: 28 天
不良事件
时间窗: 12 个月
根据 RECIST 1.1 评价的客观缓解率（ORR），I 期由研究者评估，II 期由独立中心审阅（BICR）进行评估
时间窗: 12 个月
次要结局
- 独立中心审阅（BICR）根据 irRECIST 评估的客观缓解率（ORR）(12 个月)
- 研究者根据 RECIST1.1 和 irRECIST 分别评估的客观缓解率（ORR）(12 个月)
- 疾病控制率（DCR）：分别采用 RECIST 1.1 和 irRECIST 标准评估的最佳缓解为 CR 或 PR 或 SD 的入组患者比例(12 个月)
- 肿瘤进展时间（TTP）：TTP 是指从首次用药到放射性影像学肿瘤进展的时间。进展的评价分别采用 RECIST 1.1 和 irRECIST 标准评价。(12 个月)
- 缓解持续时间（DoR）：定义为最佳缓解是 CR 或 PR 的患者从影像学缓解到疾病进展或死亡的时间。分别采用 RECIST 1.1 和 irRECIST 标准评价(12 个月)
- 无进展生存期（PFS）：PFS 是指从首次用药到肿瘤进展或任何原因引起的死亡所经历的时间。进展的评价分别采用 RECIST 1.1 和 irRECIST 标准评价。(12 个月)
- 总生存期（OS）：OS 是指首次用药到任何原因导致死亡所经历的时间。(24 个月)
研究者
李姗姗
再鼎医药（上海）有限公司
研究点 (20)
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