CTR20180392暂停3 期
在前驱期至轻度阿尔茨海默病患者中评价 CRENEZUMAB 有效性和安全性的 III 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行研究
未提供5 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 270 人开始时间: 2018年4月13日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 暂停
- 入组人数
- 270
- 试验地点
- 5
- 主要终点
- 整体结局相对基线变化，通过 CDR-SB 评估
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
本研究的目的是评价 Crenezumab 对比安慰剂在前驱期至轻度阿尔茨海默病（AD）患者中的疗效、安全性和药代动力学。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 50岁(最小年龄) 至 85岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •能够提供由患者签署的知情同意书（如果当地监管机构、指南、独立伦理委员会或机构审查委员会[IRB]要求，则要求患者的法定代表同时签署）
- •筛选时的年龄介于 50 至 85 岁（包含）
- •体重介于 40 至 120 kg（包含）
- •根据研究者的判断，存在一个符合以下标准的相关人员（本方案中指“照料者”）： – 与患者频繁和充分接触，可提供有关患者认知和功能性能力的准确信息，同意在门诊访视时提供信息（要求其输入信息以完成量表），签署必要的知情同意书，具有充足的认知能力以基于患者的行为以及认知和功能性能力准确进行报告。 – 具有充分良好的一般健康状况，以致于在研究期间，可保持与患者的接触以及参加研究程序的情况维持相同的水平。 – 在整个研究持续期间，应尽力保持由同一名照料者参加研究。
- •使用研究中心所用的语种，语言表述流畅
- •愿意并能够完成研究的所有相关程序（包括 MRI、腰椎穿刺[如果适用]、临床基因分型、PET 成像[如果适用]）；患者能够独立或者在照料者帮助下完成评估
- •根据研究者的判断，具有适当的视觉和听觉敏锐度，足以进行神经心理学检查（允许佩戴眼镜和助听器）
- •对于育龄期妇女：同意在治疗期间以及研究药物末次给药后至少 8 周内保持禁欲（避免异性性交）或采取年失败率<1%的避孕措施
- •对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精
- •根据 CSF β淀粉样蛋白 1-42 水平（通过 Elecsys？ β淀粉样蛋白 1-42 检测系统进行测量）或淀粉样蛋白 PET 扫描（由核医学中心 PET 实验室进行定性判读）评估结果显示淀粉样蛋白阳性，证明存在 AD 相关的病理学进程。
- •预筛选（最长至筛选开始前 4 周）时证实存在记忆功能受损 [FCSRT 提示指数≤ 0.67 且自由回忆≤ 27]
- •经过诊断确认表证实存在可追溯的记忆力下降证据
- •轻度认知功能障碍症候群，定义为筛选期 MMSE 评分≥ 22 分且 CDR-GS 为 0.5 或 1.0。可以在预筛选时（最长至筛选开始前 4 周）或筛选时评估 MMSE。
- •满足 NIAAA 有关很可能为 AD 痴呆或 pAD 的核心临床标准（同 NIAAA 有关 MCI 的诊断标准和指南保持一致）
- •如果患者正在接受 AD 药物对症治疗，则在筛选前 3 个月内，给药方案必须保持稳定。
- •受试者在筛选时阅读临床标准（诊断确认表）。
- •患者必须在 5 岁之后已完成至少 6 年的正规教育。
- •入选中国扩展期的患者必须为中华人民共和国公民。
排除标准
- •存在可能影响认知功能的任何疾病（除 AD 之外）的证据，包括但不限于：额颞叶痴呆、路易小体痴呆、血管性痴呆、帕金森病、大脑皮质基底核变性、克-雅病、进行性核上性麻痹、额颞叶变性、亨廷顿舞蹈病、正常颅压脑积水、癫痫或缺氧。
- •患有具有临床显著意义的，且可能影响大脑的血管疾病（例如，临床显著性颈部、脊椎血管狭窄或斑块；主动脉瘤；颅内动脉瘤；脑出血；动静脉畸形）或存在相关病史，且根据研究者的意见可能会影响认知功能。
- •存在任何程度的卒中或相关病史且在既往 2 年内存在临床症状，或根据研究者的意见，在急性事件发生最近 6 个月内存在与短暂性脑缺血发作一致的经证实的病史。
- •存在严重的、具有临床显著意义的（持续性神经缺陷或结构性脑损伤）中枢神经系统创伤（例如脑挫裂伤）病史
- •既往或当前罹患颅内肿瘤（如神经胶质瘤）。既往或当前罹患脑膜瘤但研究者认为无临床意义且不太可能导致认知损害的患者可以不予排除。
- •患有颅内肿瘤或存在相关病史（例如，神经胶质瘤和脑膜瘤）。
- •存在可影响脑部功能的感染，或存在可导致神经系统后遗症的感染病史（例如，HIV、梅毒、神经包柔氏螺旋体病、病毒性或细菌性脑膜炎 / 脑炎）
- •存在可能引起进行性神经系统疾病及相关认知功能缺陷的系统性自身免疫性疾病或者存在相关病史（例如，多发性硬化、红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、Beh？et 病）
- •精神分裂症、情感分裂性精神障碍、严重抑郁或双相情感障碍病史(如果在过去一年内未发作、或认为已缓解、或者经过治疗后抑郁得到控制，则认为其严重抑郁病史是可以接受的。)
- •根据研究者的判断，存在自杀风险
- •在过去 2 年内存在酗酒和 / 或物质滥用或依赖性（根据精神疾病诊断和统计学手册第 5 版标准）
- •根据 MRI 中心读片医生的判断，存在以下 MRI 证据，a）超过 2 处小腔隙性梗塞，b）> 1 cm3 的任何区域性梗塞，或 c）整体 Fazekas 评分为 3 且在 FLAIR 序列上显示至少 1 个汇合性高信号病灶的任何白质病灶，且病灶的任一维度均≥20 mm。
- •根据对 T2* GRE MRI 的中心审核结果，存在超过 4 处微出血和 / 或柔脑膜含铁血黄素沉积（ARIA-H）区域的证据。
- •根据 MRI 中心读片医生的评估结果，存在显著的脑血管病理学特征。
- •MRI 显示存在任何皮质部位卒中，不考虑年龄因素。
- •不能耐受 MRI 程序或存在 MRI 禁忌，包括但不限于：存在不能与 MRI 兼容的起搏器、动脉瘤夹、人工心脏瓣膜、耳植入物、或者眼部、皮肤或身体存在可能禁忌 MRI 扫描的金属异物；或根据研究者的判断，存在与 MRI 联合应用可能会存在风险的任何其他临床病史或检查结果
- •以下心血管疾病： 患有房颤或者存在房颤病史，除外在超过过去 1 年之前仅发作 1 次且已痊愈，且已不再需要任何治疗；在过去 2 年内，存在不稳定性或临床显著性心血管疾病（例如，心肌梗死、心绞痛，或纽约心脏病协会 II 级或更高级别的心力衰竭）；无法控制的高血压（例如，收缩压通常> 160 mmHg，或舒张压> 95 mmHg）
- •以下肝脏 / 肾脏疾病：根据美国肾脏基金会肾脏疾病治疗结局质量倡议（National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative）中有关慢性肾病的诊疗指南，患有≥4 期慢性肾病；确诊为或者无法解释的肝功能损伤，表现为筛选时 AST 或 ALT≥3 倍正常上限（ULN）或者总胆红素≥2 倍 ULN
- •以下感染或免疫疾病：已知当前感染乙肝或者丙肝或存在相关病史，且根据研究者的意见，未得到充分治疗；由于连续使用免疫抑制药物导致的系统性、临床显著性免疫功能低下患者；允许使用皮质类固醇，但剂量应<7.5 mg/日泼尼松龙当量，且预期接受治疗的疾病不会在研究期间出现显著恶化。
- •以下代谢 / 内分泌疾病： 筛选检测显示出现甲状腺功能异常且研究者判断后认为具有临床意义，或甲状腺功能异常需要新型治疗或调整当前治疗。（如果对甲状腺功能进行充分治疗 3 个月后，根据研究者的判断，认知功能未出现任何改善，则可重新对患者进行筛选）
- •除以下情况外的癌症病史：认为癌症已治愈；未积极接受抗癌治疗或放疗，且根据研究者的意见，在未来 5 年内不太可能需要接受治疗 ；对于前列腺癌或基底细胞癌，在既往 2 年内未发生显著进展
- •叶酸或维生素 B12 水平筛查结果足够低或复查结果保持偏低，以至于叶酸或维生素 B12 缺乏程度可导致认知功能受损。（如果对叶酸或维生素 B12 缺乏进行充分治疗 3 个月后，认知功能未出现任何改善，则可重新对患者进行筛选。）
- •筛查结果显示糖化血红蛋白（HbA1C）>8%（如果略微偏高，允许进行复查）或胰岛素依赖性糖尿病控制不佳（包括低血糖发作）。 （可在 3 个月后对患者进行复查，以优化糖尿病控制情况。）
- •处于妊娠期、哺乳期或计划在研究期间怀孕
- •在筛选期观察到可能说明认知缺陷原因的其他智力障碍原因（例如静态性脑病、闭合性脑损伤和智力发育迟滞）， 这可能基于诸如患者的充分教育或工作经验等因素。
- •需要吸氧治疗的睡眠呼吸暂停（例如，持续气道正压通气）或可能导致认知功能受损的其他严重呼吸系统疾病（例如，重度慢性阻塞性肺疾病-全球阻塞性肺病倡议-IV 期标准）。
- •由于局部缺乏 PET 配体而仅适合进行 CSF 检测的患者中，存在脊柱腰骶区域畸形，根据研究者的判断可能禁忌进行腰椎穿刺。
- •临床显著性异常的血液或尿液筛查结果，在复查时仍显示为异常。
- •凝血障碍（筛选时 PT>1.2 倍 ULN 且在复查时仍保持异常）。
- •已知对嵌合、人体或人源化抗体或融合蛋白存在重度过敏反应、速发型过敏反应或其他超敏反应史
- •任何其他重度或不稳定性医疗状况，且根据研究者或申办方的意见，预期会进展、复发或改变，以至于严重程度可能会使患者存在特殊风险、显著偏倚患者的临床或精神状态评估结果、干扰患者完成研究评估的能力、或需要等同于机构或医院水平的护理
- •在专业护理机构居住，例如疗养院或长期护理机构：研究期间，在参加研究后需要在这些机构居住的患者可继续参加本研究，并对患者进行有效性和安全性随访，但前提条件是患者具有一名符合最低要求的照料者
- •正在服用或在研究开始前的预定持续时间内（根据指示）以及在整个研究参与期间，计划服用禁用药物
结局指标
主要结局
整体结局相对基线变化，通过 CDR-SB 评估
时间窗: 患者治疗第 105 周时
次要结局
- 对认知的影响，采用 MMSE 评估(患者治疗第 105 周时)
- 认知相对基线变化，通过 ADAS-Cog-13 测定(患者治疗第 105 周时)
- 痴呆严重度的变化，通过 CDR-GS 测定(患者治疗第 105 周时)
- 对认知的影响，采用 ADAS-Cog-12 评估(患者治疗第 105 周时)
- 对认知的影响，根据 ADAS-Cog-13 从基线起增加≥ 4 分（即，恶化）的时间计算(患者治疗第 105 周时)
- 对功能的影响，采用 ADCS-iADL 评估(患者治疗第 105 周时)
- 对功能的影响，采用 ADCS-ADL 总评分评估(患者治疗第 105 周时)
- 对根据 ADCS-ADL 评分获得的依赖性水平的影响(患者治疗第 105 周时)
- 对功能的影响，采用 FAQ 总评分评估(患者治疗第 105 周时)
- 对阿尔茨海默病的行为学和神经心理学症状的影响，采用 NPI-Q 评估(患者治疗第 105 周时)
- 对健康相关生活质量的影响，采用 QOL-AD 量表评估(患者治疗第 105 周时)
- 对照料者负担的影响，采用 Zarit 阿尔茨海默病照料者访谈量表进行评估(患者治疗第 105 周时)
- 不良事件和严重不良事件发生情况（性质、频率、严重程度和发生时间）(患者治疗期及随访期)
- 生理和神经检查、生命体征、血液检查、ECG 和 C-SSRS 异常情况(患者治疗期及随访期)
- 特别关注不良事件，尤其是肺炎发生情况（性质、频率、严重程度和发生时间）(患者治疗期及随访期)
- 通过 MRI 评估不良事件：ARIA-E 和 ARIA-H 发生情况（性质、频率、严重程度和发生时间）(患者治疗期及随访期)
- 抗 Crenezumab 和抗其他药品成分的直接抗体产生情况(患者治疗期及随访期)
- 对患者和照料者健康结局的影响，通过 EQ-5D 进行测量(患者治疗期及随访期)
研究者
宛超
F. Hoffmann-La Roche Ltd./Genentech Inc./罗氏（中国）投资有限公司
研究点 (5)
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