CTR20240030进行中（未招募）1 期
一项评价 F01 治疗复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性、药代动力学特征的多中心、开放性Ⅰ期临床研究
未提供3 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 55 人开始时间: 2024年3月18日
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 55
- 试验地点
- 3
- 主要终点
- 所有不良事件、严重不良事件发生率、性质及严重程度，以及实验室异常检查结果等
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要研究目的 初步评价 F01 治疗复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤受试者的安全性和耐受性。 确定 F01 治疗复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤受试者的最大耐受剂量（MTD）和 / 或后续推荐剂量（RD）。 次要研究目的 初步评价 F01 治疗复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤受试者的有效性。 初步评价 F01 在复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤受试者的体内的药代动力学（PK）特征和给药后体内细胞因子水平的变化。 初步评价 F01 中 CAR 和 IL-15 的免疫原性。 初步评价复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤受试者接受 F01 治疗后免疫重建的情况。 监测是否存在复制病毒（RCR） 探索性研究目的 量效关系研究 KIR 错配
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年龄≥18 岁，性别不限。
- •ECOG 评分 0-2 分。
- •经病理组织学证实为大 B 细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤 3b 级。
- •其中大 B 细胞淋巴瘤包括 WHO2016 定义的以下类型：
- •弥漫性大 B 淋巴瘤（DLBCL），非特指型（NOS）；
- •富于 T 细胞 / 组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤；
- •EBV 阳性 DLBCL，非特指型（NOS）；
- •原发纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤；
- •高级别 B 细胞淋巴瘤，非特指型（NOS）和高级别 B 细胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 或 BCL6 重排；
- •滤泡淋巴瘤或其他惰性淋巴瘤转化的 DLBCL。
- •必须既往接受过至少 2 线系统性抗 B 细胞淋巴瘤治疗。受试者必须已接受过包括至少一个疗程的蒽环类药物为基础的化疗（因心脏功能障碍绝对禁用的情况除外）和至少一个疗程的抗 CD20 的免疫治疗（除外 CD20 阴性受试者，或因严重毒性而禁忌使用）
- •诱导+巩固+移植±维持治疗计为 1 线系统治疗方案；
- •抗 CD20 单药治疗不能算作 1 线系统性治疗；
- •局部放疗不能算作 1 线系统性治疗。
- •既往接受过靶向 CD19 治疗（包括单抗、双抗、CAR-T、试验性治疗等）者，需在筛选时提供病理组织学报告，证实在末次靶向 CD19 治疗后淋巴瘤组织仍然有 CD19 表达。
- •有影像学证据表明疾病复发或难治。
- •复发定义：末次治疗获得部分缓解（PR）或以上的疗效，治疗后出现疾病进展(满足难治性定义者除外)；
- •难治性定义为：末次治中未获得部分缓解（PR）或以上的疗效，或者末次治疗方案之后 6 个月内复发，或者自体造血干细胞移植（ASCT）后 12 个月内复发（如果在 ASCT 后进行挽救性治疗，受试者必须对于末线治疗疗效＜PR)。
- •根据 Lugano 2014 淋巴瘤疗效评估标准（Cheson 2014），至少有 1 个可测量病灶（可测量病灶定义为：淋巴结病灶长径至少大于 1.5 cm，淋巴结外病灶长径大于 1.0 cm）。
- •既往接受过放疗的病灶，只有在完成放疗后有明确疾病进展证据时才认为是可测量病灶。
- •预期生存期大于 3 个月。
- •距清淋性预处理化疗 7 天内的血常规满足以下要求：
- •中性粒细胞绝对值（ANC）≥ 1.0×109/L；
- •血红蛋白（Hb）≥ 80g/L；
- •血小板计数（PLT）≥ 50×109/L。
- •充足的肝、肾、肺和心脏功能，定义为：
- •a) 血清 ALT 和 AST ≤ 2.5 倍正常上限；
- •b) 总胆红素 ≤ 1.5 倍正常值上限，Gilbert 综合征者除外，其总胆红素必须 ≤ 3.0 倍正常值上限；
- •c) 肌酐清除率（由 Cockcroft Gault 公式估算）（附录 2）≥60ml/min；
- •d) 室内通气条件下，非吸氧状态下血氧饱和度 ≥ 92%；无具有临床意义的胸腔积液；
- •e) 左心室射血分数≥ 50%；超声心动图确定无具有临床意义的心包积液； ECG 无具有临床意义的异常发现。
- •接受造血生长因子支持治疗的受试者，包括促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子（GM-CSF）和血小板激动剂（TPO）等，在最后一次接受生长因子支持治疗和筛选期评估之间必须有 2 周的间隔；接受血液制品输注者，需筛选期血小板评估与最后一次血小板输注至少间隔 1 周，需筛选期血红蛋白评估与最后一次红细胞输注至少间隔 2 周。
- •筛选期，有生育能力的女性受试者血清妊娠试验结果必须阴性（经手术绝育或绝经至少 2 年的女性被认为不具有生育能力）。有生育能力的女性受试者和男性受试者必须在整个临床研究期间和最后一次研究治疗后 1 年内使用高效避孕方法；同时应承诺最后一次研究治疗后 1 年内不捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）/精子用于辅助生殖。
- •自愿参加临床试验，并签署知情同意书。
排除标准
- •已知对 F01 或研究中可能使用的药物（包括氟达拉滨、环磷酰胺、托珠单抗）的任何成份有变态反应、超敏反应、不耐受或禁忌症者，或既往发生过严重过敏反应的受试者。
- •原发中枢神经系统淋巴瘤。
- •胃肠道淋巴瘤受试者在筛选前 3 个月内有≥3 级胃肠道出血病史以及研究者评估存在发生≥3 级胃肠道出血风险的受试者（CTCAE，第 5.0 版）。
- •既往有中枢神经系统淋巴瘤病史、脑脊液中曾发现淋巴瘤细胞、既往影像学显示有淋巴瘤颅内累及的受试者不能入组。
- •曾进行异基因造血干细胞移植。
- •清淋性预处理化疗前 3 个月内进行过自体造血干细胞移植。
- •既往接受靶向 CD19CAR-NK 治疗的受试者；既往靶向 CD19 CAR-T 治疗的最佳疗效＜PR 者。
- •筛选前 28 天内经历重大手术或接种活疫苗。
- •在清淋性预处理化疗前的规定时间范围内接受过以下抗肿瘤治疗：
- •a) 在 3 周内或 5 个半衰期内（以较长时间为准）接受过小分子靶向治疗；
- •b) 在 4 周内或 5 个半衰期内（以较长时间为准）接受过大分子药物治疗（抗 CD20 单抗洗脱期为 4 周）；
- •c) 在 3 周内接受过细胞毒性治疗或具有抗肿瘤作用的现代中药制剂治疗（脂质体阿霉素洗脱期为 4 周）；
- •d) 在 4 周内接受过试验性治疗（明确的安慰剂对照组除外）；
- •e) 在 2 周内接受过局部姑息性放疗。
- •筛选时，任何与既往抗淋巴瘤治疗相关的 AE，未恢复到≤1 级或基线水平（CTCAE 第 5.0 版）（除外脱发、血常规和血生化相关 AE；血常规和血生化检测值参照入选标准第 9 和第 10 条）。
- •既往有 CNS 疾病，如癫痫发作、脑血管意外（缺血 / 出血）、痴呆、小脑疾病、或任何 CNS 相关自身免疫性疾病。
- •筛选时，确诊且需要维持治疗的系统性自身免疫性疾病或确诊的系统性自身免疫性疾病处于活动期。
- •a) 筛选前 6 个月内发生过心肌梗死；
- •b) 筛选前 3 个月内发生过不稳定性心绞痛；
- •c) 未控制的、具有临床意义的心律失常（如持续性室性心动过速、室性颤动、尖端扭转）；
- •d) Mobitz Ⅱ型 II 度或 III 度房室传导阻滞；
- •e) 纽约心功能协会分级≥3 级的充血性心力衰竭；
- •f) 高血压控制不佳（收缩压> 160 mmHg 和 / 或舒张压> 100 mmHg）或伴有高血压危象或高血压脑病；
- •筛选时活动性乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）感染。允许 HBsAg 阳性和 / 或 HBcAb 阳性但 HBV-DNA 阴性，和 / 或 HCVAb 阳性但 HCV-RNA 阴性受试者入组（如果研究中心报告包括参考值范围，HBV-DNA 和 HCV-RNA 检测正常上限以各研究中心的检测值为准，高于检测值上限定义为“阳性”；如果研究中心报告仅显示“阴性 / 阳性”，“阳性”以检测报告结果为准）。
- •已知血清 HIV 病毒抗体阳性或有活动性 HIV 感染史，以及梅毒初筛抗体阳性者。
- •清淋性预处理化疗前 14 天内存在需要静脉使用抗生素、抗病毒或抗真菌药物等治疗的、未控制的活动性感染；但是，可以使用这些药物进行预防性治疗（包括静脉用药）。
- •筛选前 2 年内存在需要治疗或有复发证据的恶性肿瘤（已手术切除的非黑素瘤皮肤癌，已治愈的宫颈原位癌，局部前列腺癌，低分期膀胱癌，乳腺导管原位癌除外）。但是，允许既往接受过>2 年的根治性治疗且无复发证据的肿瘤受试者入组。
- •筛选期间使用方案明确禁止的合并用药 / 合并治疗。
- •研究者认为存在任何危及生命的疾病、医学状况或器官系统功能障碍，可能影响受试者的安全性或研究依从性。
结局指标
主要结局
所有不良事件、严重不良事件发生率、性质及严重程度，以及实验室异常检查结果等
时间窗: 输注后 1 至 24 个月
所有不良事件、严重不良事件发生率、性质及严重程度，以及实验室异常检查结果等
时间窗: 输注后 1 至 24 个月
DLT 发生率
时间窗: 输注后 1 个月
次要结局
- 由研究者评估复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤受试者接受 F01 治疗后的最佳客观缓解率（ORR）、3 个月 ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。(输注后 1 至 24 个月)
- 给药后 F01 细胞或者基因拷贝数 Cmax、Tmax 及药时曲线下面积 AUC0-last、Clast、Tlast 等。以及基线及给药后受试者外周血中细胞因子水平的动态变化。(至输注后 15 年，在获知无法检出结果后不再收集样本和检测)
- 基线及给药后受试者血清中检出外周血中抗 CAR 以及 IL-15 抗体（ADA）的例数、阳性率、持续时间等如果数据允许，将评估免疫原性对 PK、安全性或疗效的影响。(至输注后 15 年，在获知无法检出结果后不再收集样本和检测)
- 给药后外周血淋巴细胞亚群相比于基线的动态变化。(输注后 1 至 24 个月)
- 可复制病毒检出率。(至输注后 15 年，在获知无法检出结果后不再收集样本和检测)
- 由研究者评估复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤受试者接受 F01 治疗后的最佳客观缓解率（ORR）、3 个月 ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。(输注后 1 至 24 个月)
- 给药后 F01 细胞或者基因拷贝数 Cmax、Tmax 及药时曲线下面积 AUC0-last、Clast、Tlast 等。以及基线及给药后受试者外周血中细胞因子水平的动态变化。(至输注后 15 年，在获知无法检出结果后不再收集样本和检测)
- 基线及给药后受试者血清中检出外周血中抗 CAR 以及 IL-15 抗体（ADA）的例数、阳性率、持续时间等如果数据允许，将评估免疫原性对 PK、安全性或疗效的影响。(至输注后 15 年，在获知无法检出结果后不再收集样本和检测)
- 给药后外周血淋巴细胞亚群相比于基线的动态变化。(输注后 1 至 24 个月)
- 可复制病毒检出率。(至输注后 15 年，在获知无法检出结果后不再收集样本和检测)
研究者
方淑平
上海先博生物科技有限公司
研究点 (3)
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