CTR20253300招募中2 期
评价 HE009 片治疗中重度活动性系统性红斑狼疮患者的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 2 期
- 状态
- 招募中
- 发起方
- 南昌弘益药业有限公司
- 试验地点
- 18
- 主要终点
- IIa 期：不良事件、严重不良事件的发生率和严重程度、异常安全性检查。
研究概览
简要总结
IIa 期 主要目的： 评价 HE009 片在中重度 SLE 参与者的安全性和耐受性；评价 HE009 片在中重度 SLE 参与者体内的 PK 特征。 次要目的： 评价 HE009 片在中重度 SLE 参与者体中的 PD 特征；以 mSLEDAI-2K 为指标评价 HE009 片治疗中重度 SLE 的有效性。 探索性目的： 以其他疗效指标评价 HE009 片治疗中重度 SLE 的有效性；探索 HE009 片对参与者生活质量的影响；探索 HE009 片对 SLE 的生物标志物的影响；探索 HE009 片对淋巴细胞亚群的影响。
IIb 期 主要目的： 以 24 周 SLE 反应指数（SRI-4）应答率为指标评价 HE009 片治疗中重度 SLE 的有效性，确定最佳剂量；评价 HE009 片在中重度 SLE 参与者的安全性和耐受性。 次要目的： 以其他疗效指标评价 HE009 片治疗中重度 SLE 的有效性；评价 HE009 片在中重度 SLE 参与者体内的 PK 特征。 探索性目的： 探索 HE009 片对 SLE 的生物标志物的影响；探索 HE009 片对狼疮肾炎的治疗效果；探索 HE009 片对淋巴细胞亚群的影响；探索 HE009 片对参与者生活质量的影响；探索 HE009 片暴露和效应的关系。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 平行分组
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 70岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
入选标准
- •男性或女性，年龄 18-70 周岁；
- •诊断为 SLE 且满足 2019 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）制定的 SLE 分类标准；
- •从参与者满足 SLE 诊断至筛选期访视的病程≥6 个月；
- •筛选期 SLEDAI-2K 评分≥7 分，其中肌肉骨骼或粘膜皮肤表现（即肌炎、关节炎、皮疹、脱发、粘膜溃疡）至少 2 分；
- •PGA 评分≥1.0 分；
- •自身抗体血清学检测阳性，定义为筛选期 ANA 滴度≥1:80 或抗 dsDNA 抗体检测阳性；
- •首次给药前正在接受稳定的标准药物治疗，包括首次给药前 2 周内剂量稳定的口服皮质类固醇（OCS）（单药治疗或联合）；首次给药前抗疟药至少给药 12 周且稳定剂量给药至少 4 周、首次给药前免疫抑制剂至少给药 12 周且稳定剂量给药至少 4 周（稳定剂量为同一种药物的给药剂量）。如果在随机前终止抗疟药或免疫抑制剂治疗，则末次给药必须在筛选前至少 4 周。标准治疗的剂量要求如下：
- •（a）口服皮质类固醇每日最大剂量：泼尼松或等效药物≤30 mg/天或等效剂量其他 OCS；
- •（b）抗疟药：羟氯喹（口服）≤400mg/天，氯喹（口服）≤500 mg/天，奎纳克林≤100 mg /天；
- •（c）免疫抑制剂：允许使用的药物（随机后同时治疗不超过 1 种）和每日最大剂量：
- •硫唑嘌呤（口服）≤200 mg/天；
- •吗替麦考酚酯（口服）≤2 g/天或霉酚酸（口服）≤1.44 g/天；
- •甲氨蝶呤（口服、皮下（SC）或肌肉注射（IM））≤25 mg/周；
- •咪唑立宾（口服）≤150 mg/天；
- •来氟米特（口服）≤20 mg/天；
- •他克莫司（口服）≤5 mg/天；
- •环孢素（口服）≤4mg/kg/天。
- •参与者及其性伴侣愿意自签署知情同意书前 2 周至试验用药物最后一次给药后 6 个月内无生育计划且自愿采取有效的避孕措施，男性参与者无捐精计划，女性参与者无捐卵计划，并保证自签署知情同意书前 2 周至试验用药物最后一次给药后 1 个月内的性生活中采用一种或一种以上非药物性避孕措施，详见附录 C；
- •理解试验内容，自愿入组并签署知情同意书，能遵循试验治疗方案和访视计划。
排除标准
- •筛选前 8 周内或随机入组时有活动性重度狼疮性肾炎，定义为尿蛋白>3g/24 小时；
- •随机化前 8 周内有由 SLE 导致或非 SLE 导致的有临床意义的中枢神经系统疾病者（包括癫痫、精神病、器质性脑病综合症、脑血管意外、脑炎、中枢神经系统血管炎）；
- •筛选访视前≤6 个月发生过重大心血管事件（例如，急性心肌梗死、不稳定型心绞痛或外周血管病症状、因充血性心脏衰竭住院、未得到控制或纽约心脏协会 3 或 4 级的充血性心脏衰竭、心脏手术、缺血性或出血性卒中或短暂性脑缺血发作）；
- •筛选期及首次给药前，静息坐位收缩压（SBP）<90 mmHg 和 / 或舒张压（DBP）<55 mmHg。伴有经降压治疗仍未受控制的高血压（收缩压>150 mmHg 或舒张压>100 mmHg）、严重睡眠呼吸暂停等疾病的参与者，且经研究者判断会干扰临床试验结果或影响参与者安全；
- •筛选时存在经研究者判定具有临床意义的活动性细菌、病毒或真菌感染，或随机分组前 30 天内有任何严重感染史（定义为危及生命、需要静脉注射抗生素或住院治疗）；
- •有通过病史和检查、胸部 X 线检查或γ－干扰素释放试验（IGRAs）（QFT-G 或 T-SPOT.TB）检查证实的活动性结核感染史或未经治疗的潜伏性结核（入组前已接受至少 4 周的标准预防性治疗的潜伏性结核患者除外）；
- •筛选期间通过光学相干断层扫描 OCT 检测到黄斑水肿或活动性葡萄膜炎的存在；
- •入组前 4 周有重度和 / 或播散性病毒感染史，包括但不限于播散性疱疹、疱疹性脑炎或眼部疱疹。
- •筛选期及首次给药前的 12-导联 ECG 提示，心率<55 bpm，经 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）≥450 ms（男性），QTcF≥470 ms（女性）；
- •既往或当前患有Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、症状性心动过缓、房扑或房颤、室性心律失常或与心脏疾病相关的晕厥，或判断有临床意义且需要干预或治疗的其他心律异常；
- •诊断为混合性结缔组织病，或重叠综合征病史（SLE 合并银屑病、类风湿关节炎、侵蚀性关节炎、硬皮病、自身免疫性肝炎或其他经研究者判断需要进行系统性治疗且影响 SLE 疾病活动度评估的自身免疫性疾病者）；
- •未经控制的抗磷脂综合征患者（APS）。以下情况不必排除：a. 只要过去 12 个月内无血栓形成或不良妊娠史，则不必排除筛选时抗磷脂抗体为阳性结果的参与者；b. 只要参与者持续接受适当的抗凝治疗（华法林、低分子量肝素或较新的抗凝剂），则不必排除筛选前超过 12 个月有血栓形成事件的参与者；c. 只要参与者维持低剂量阿司匹林或换算当量治疗，则不必排除筛选前超过 12 个月有 APS 相关的妊娠并发症而导致病理妊娠的不良结局的参与者（病理妊娠的不良结局包括：①在孕 10 周及以后发生 1 次或 1 次以上不能解释的胎死宫内，超声或外观检查未发现形态学结构异常；或②在孕 34 周之前因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全所致 1 次或 1 次以上的胎儿形态学结构未见异常的早产；或③在孕 10 周以前发生连续 3 次或 3 次以上不能解释的自发性流产；以上结局必须排除遗传（无夫妻及胚胎染色体异常证据）、解剖结构和内分泌等因素异常）；
- •现患活动性肝炎或曾有过肝脏严重病变或病史。乙型肝炎：排除乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）为阳性的患者。HBsAg 为阴性但乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）为阳性的患者，如果乙型肝炎病毒（HBV）-DNA 阴性，可以参加本研究。丙型肝炎：排除丙型肝炎抗体为阳性的患者；排除梅毒感染者；
- •参与者患有任何确定的先天性或获得性免疫缺陷（例如常见的各种免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒［HIV］感染、器官移植）；
- •基于病史、筛选时或筛选前 3 个月内进行的肺功能和胸部电子计算机断层扫描（CT）检查结果，发现有严重呼吸系统疾病病史或肺纤维化病史；或出现具有医学意义的肺功能检查异常：1 秒用力呼气容积（FEV1）或用力肺活量（FVC）<70%的预计值，或 FEV1/FVC <0.7；
- •根据研究者判断控制不佳的 1 型糖尿病或 2 型糖尿病，或并发器官受累的糖尿病，例如糖尿病肾病或视网膜病变；
- •筛选时肝、肾功能和血常规显著异常者，包括：丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）超过正常值上限 2 倍；总胆红素（TBIL）大于正常值上限 1.5 倍；肾小球滤过率（GFR）< 60 mL/min/1.73 m2；淋巴细胞计数<0.8×109/L；其他实验室检查结果异常，经研究者判断可能影响参与者完成试验或干扰试验结果；
- •过去 5 年内有恶性肿瘤病史，经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌）、宫颈原位癌或其他经研究者评估复发风险极低的恶性肿瘤除外；
- •既往有淋巴增殖性疾病、淋巴瘤、白血病、骨髓增殖性疾病或多发性骨髓瘤病史；
- •在筛选前 8 周内接受过重大的外科手术或计划在研究期间进行手术；或者筛选时存在未愈合的伤口或骨折；
- •参与者在筛选前 30 天内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或参与者计划在研究期间或研究药物末次给药后 1 个月内接种任何活疫苗或减毒活疫苗；
- •随机化前 8 周内接受过任何临床试验药物治疗或在参加临床试验的研究药物 5 倍半衰期内（取时间较长者）；
- •接受过以下任一治疗：a. 筛选前 4 周内接受过关节内或肌内皮质类固醇治疗； b. 筛选前 8 周内接受过静脉注射皮质类固醇；c. 筛选前 12 周内接受过静脉注射环磷酰胺或其他烷化剂；d. 筛选前 24 周内接受过导致 B 细胞完全耗竭的利妥昔单抗或等效治疗，除非可证明 B 细胞恢复至接受利妥昔单抗或等效治疗前水平或正常范围；e. 在筛选前 12 周或药物的 5 个半衰期内（取时间较长者）接受过肿瘤坏死因子抑制剂、白细胞介素受体阻滞剂或其他小分子或生物制剂（包括贝利尤单抗、泰它西普）；f. 筛选前 6 周内进行过输血、浓缩红细胞、血小板输注或静脉注射免疫球蛋白（IVIG），或血浆分离或血浆置换治疗；g. 筛选前使用过 S1P 调节剂治疗；
- •在入组前 14 天或药物的 5 个半衰期（取时间较长者）内使用以下药物治疗：β受体阻滞剂、地尔硫卓、维拉帕米、地高辛、洋地黄或任何其他抗心律失常或降低心率的系统治疗；致 QT 间期延长药物具有已知的尖端扭转型室性心动过速的风险，无论是否有指征；
- •首次给药前 14 天或 5 个药物半衰期内（取时间较长者）使用过细胞色素 P450（CYP）3A 强抑制剂或强诱导剂（详见附录 D）；
- •已知对 S1P1 调节剂或任何 HE009 片辅料过敏；
- •研究者认为不适合入组的其他情况。
结局指标
主要结局
IIa 期：不良事件、严重不良事件的发生率和严重程度、异常安全性检查。
时间窗: 从给药期首次给药时间点开始直到最后一次随访为止。
IIa 期：HE009 的药代动力学特征。
时间窗: 从给药期首次给药时间点开始直到最后给药。
IIb 期：第 24 周 SRI-4 应答率。
时间窗: 第 24 周访视。
IIb 期：不良事件、严重不良事件的发生率和严重程度、异常安全性检查。
时间窗: 从给药期首次给药时间点开始直到最后一次随访为止。
次要结局
- IIa 期：12 周治疗期间 HE009 片在 SLE 患者中 PD 参数及其变化，即外周血淋巴细胞计数相对于基线的变化。(从给药期首次给药到 12 周完成给药。)
- IIa 期：第 4、8、12 周 mSLEDAI-2K 相对于基线的变化(第 4、8、12 周访视)
- IIb 期：第 4、8、12、16、20 周 SRI-4 应答率。(第 4、8、12、16、20 周访视。)
- IIb 期：第 4、8、12、16、20、24 周 mSLEDAI-2K 相对于基线的变化。(第 4、8、12、16、20、24 周访视。)
- IIb 期：第 4、8、12、16、20、24 周 BILAG-2004 相对于基线的变化。(第 4、8、12、16、20、24 周访视。)
- IIb 期：第 4、8、12、16、20、24 周 PGA 相对于基线的变化。(第 4、8、12、16、20、24 周访视。)
- IIb 期：第 24 周达到或维持泼尼松≤7.5 mg/天（或等效药物）的参与者比例。(第 24 周访视。)
- IIb 期：第 24 周狼疮低疾病活动状态（LLDAS）应答率。(第 24 周。)
- IIb 期：第 4、8、12、16、20、24 周欧洲共识狼疮活动测量（ECLAM）评分相对基线的变化。(第 4、8、12、16、20、24 周访视。)
- IIb 期：HE009 的药代动力学特征。(从给药期首次给药时间点开始直到最后给药。)
- IIa 期：第 4、8、12 周 SLEDAI-2K 相对于基线的变化(第 4、8、12 周访视)
- IIb 期：第 4、8、12、16、20、24 周 SLEDAI-2K 相对于基线的变化。(第 4、8、12、16、20、24 周访视。)
研究者
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