临床试验/CTR20171115

CTR20171115已完成3 期

在三阴性乳腺癌患者中比较 Atezolizumab（抗 PD-L1 抗体）或安慰剂联合紫杉醇的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究

未提供151 个研究点分布在 7 个国家目标入组 130 人开始时间: 2018年4月9日

试验速览

阶段: 3 期
状态: 已完成
入组人数: 130
试验地点: 151
主要终点: 无进展生存期（PFS）：从随机化开始至首次出现疾病进展的时间或至全因性死亡的时间，以先发生者为准。

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

暂无简介。

详细描述

1.评价 Atezolizumab 治疗未接受过治疗且不能手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的安全性和耐受性；2.评价无进展生存期(PFS)、总生存时间(OS) 、总缓解率(ORR) 、临床获益率(CBR) 、缓解持续时间(DoR) 、至缓解出现时间(TTR);

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
分配方式: 随机化
干预模型: 平行分组
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至无岁(最大年龄)（—）
性别: All
接受健康志愿者: 否

入选标准

•男女不限，年龄≥18 岁
•组织学检查证实局部晚期或转移性 TNBC（人表皮生长因子 2 [HER2]、雌激素受体[ER]和孕激素受体[PR]表达缺乏）且不适于手术治疗的患者 a) HER2 阴性是指下列情况之一：根据美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家指南（CAP）的指导原则，IHC 0、IHC 1 或 IHC 2 /原位杂交(ISH)-（ISH-是指 HER2 与 CEP17 的比率<2.0）（Wolff et al. 2018） b) 根据 ASCO-CAP 的指导原则，ER 和 PR 阴性是指采用 IHC 分析，表达激素受体的细胞<1%（Hammond et al. 2010）
•适合接受紫杉烷单药治疗
•既往未接受过针对不能手术的局部晚期或转移性 TNBC 的化疗或靶向全身治疗（包括内分泌疗法）既往因疾病转移而接受放疗者可参与本研究。对放疗的最短洗脱期没有规定，但在随机化前，患者应已从放疗的影响中恢复；既往接受过针对早期乳腺癌（eBC；新辅助或辅助治疗）的化疗，但在随机化前已经结束化疗≥12 个月者，可参与本研究。仅中国人群：只要末次给药发生在随机分组前至少 2 周，则允许接受具有已批准适应症的中药进行癌症治疗。
•在随机化前≤3 个月内采集的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织块（首选）或至少 17 张未染色切片，并附有相应病理报告，若适用。如果无法在随机分配前 3 个月取得肿瘤样本、且肿瘤活检在临床上不可行，可采用原发病灶手术切除样本或最近的 FFPE 肿瘤活检样本。在这些额外选择中，应采用时间最近的样本。 c) 肿瘤组织必须具有高质量的肿瘤细胞总量和肿瘤活细胞含量，并且在入选前必须由中心实验室评价 PD-L1 表达。肿瘤组织不能用于中心实验室检测的患者不具有合格性 d) 如果递交多个肿瘤标本，至少一个标本可用于评估 PD-L1 检测，则患者具有合格性，并且将使用入选前最新样本检测的评分作为患者分层的 PD-L1 评分 i. 可接受的样本包括深部肿瘤组织针芯活检样本（在临床可行的情况下，1 芯以上），皮肤、皮下或粘膜病变的切除式活检、切开式活检、打孔式活检或钳式活检样本 ii. 不接受细针穿刺样本、刷涂样本、胸腔积液细胞沉淀样本、骨转移样本、以及灌洗样本 iii. 骨转移灶中获取的肿瘤组织不适合做 PD-L1 表达评价，因此不接收此类活检样品
•东部肿瘤协作小组（ECOG）体力状况评分：0 或 1
•根据 RECIST v1.1 标准定义的可测量病灶（注：既往照射病灶只有从放疗时已明确记录该位点出现疾病进展，才可作为可测量病灶。）
•具备充足的血液学和终末器官功能，定义为给予首次研究治疗（第 1 疗程，第 1 天）前 2 周内获得的下列实验室检查结果：a) 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500 细胞/μL（第 1 疗程第 1 天前 2 周内，未进行粒细胞集落刺激因子[G-CSF]支持治疗）；b) 淋巴细胞计数≥500/μL；c) 血小板计数≥100,000/μL（第 1 疗程第 1 天前 2 周内未输注血小板）；d) 血红蛋白≥9.0 g/dL；为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。；e) 天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和碱性磷酸酶≤2.5×正常值上限（ULN），但以下除外：i.有肝转移记录的患者：AST 和 ALT≤5×ULN；ii.确诊肝转移或骨转移患者：碱性磷酸酶≤5×ULN；f) 血清胆红素≤1.25×ULN；已知患有 Gilbert 综合征且血清胆红素水平≤3×ULN 的患者可以入选。；g) 国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN；这仅适用于未接受抗凝药物治疗的患者；接受抗凝药物治疗的患者应接受稳定剂量，并且 INR 不高于目标治疗范围。；h) 肌酐清除率计算值（CrCl）≥30 mL/min（Cockcroft-Gault 公式
•筛选期人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性检测。
•筛选期乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阴性检测。
•筛选期乙肝核心抗体（HBcAb）阴性检测，或筛选期 HBcAb 阳性检测后进行乙肝病毒（HBV）DNA 阴性检测。
•筛选期丙肝病毒（HCV）抗体阴性检测，或筛选期 HCV 抗体阳性检测之后进行 HCV RNA 阴性检测。应仅在 HCV 抗体检测结果为阳性的患者中进行 HCV RNA 检测。
•育龄妇女必须同意在治疗期间采用年失败率≤1%的避孕方法，或保持禁欲（避免异性性交），并持续至 atezolizumab/安慰剂末次给药后至少 5 个月，或持续至紫杉醇末次给药后至少 6 个月。如果已绝经妇女但尚未达到绝经后状态（闭经时间连续 12 个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受过绝育手术（卵巢和 / 或子宫切除），则定为具备生育能力妇女失败率≤1%/年的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育法、可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。
•有生育能力妇女在开始研究药物治疗前 7 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性
•对于男性患者：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下：a) 其女性伴侣有生育能力或女性伴侣怀孕的男性患者，治疗期间和末次给予紫杉醇后至少 6 个月内必须保持禁欲或采用避孕套避孕措施。男性患者在此期间禁止捐精 b) 根据临床研究时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法

排除标准

•手术和 / 或放疗不能有效治疗的脊髓压迫，或者无证据表明既往诊断和治疗的脊髓压迫在随机分配前疾病已经稳定至少 2 周
•已知患有中枢神经系统（CNS）疾病，无症状性 CNS 转移已接受过治疗且符合以下所有标准时除外： a) 中枢神经系统之外的可测量病灶 b) 仅发生幕上和小脑转移（即，未转移至中脑、脑桥、延髓或脊髓） c) CNS 疾病目前无需皮质类固醇治疗（允许使用稳定剂量的抗惊厥药） d) 在随机分配前 7 天内未进行立体定向放射治疗或前 14 天内未进行全脑放疗 e) 完成 CNS 定向治疗后未出现疾病进展或出血证据注：如果在筛选期扫描时检测到患者出现新的无症状 CNS 转移，则必须接受放射治疗和 / 或 CNS 转移灶的手术。治疗后，如果患者满足上述所有其他标准，则具有合格性
•无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水（注：留置导管的患者允许入组，如 PleurX？）
•无法控制的肿瘤相关疼痛 a) 需要麻醉性止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案 b) 若有适合姑息性放疗的症状性病灶（如骨转移或转移侵犯神经），应在随机分配前完成治疗。患者应从之前的放疗作用中得到恢复。无最短恢复期要求 c) 无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在随机化前考虑局部区域性治疗
•无法控制的高钙血症（>1.5 mmol/L [>6 mg/dL]离子钙或血清钙[未校正白蛋白]>3 mmol/L[> 12 mg/dL]或校正后血清钙> ULN），或具有临床意义的（症状性）高钙血症 a) 接受地舒单抗的患者必须中止地舒单抗治疗，并在研究期间换用双磷酸盐类药物治疗。b) 双磷酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件和不具有临床意义（有症状）的高钙血症病史的患者可入选本研究
•随机分配前 5 年内有除 TNBC 外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计，且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外（如已适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或 I 期子宫癌）
•妊娠或哺乳期妇女，或计划在研究期间妊娠的妇女
•有证据显示存在未控制的重大合并症，该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性，或影响对研究结果的解读，包括重要的肝脏疾病（如肝硬化、未控制的重要癫痫疾病，或上腔静脉综合征）
•患有严重的心血管疾病，如纽约心脏病学会（NYHA）心脏疾病（Ⅱ级或更高）或随机分配前 3 个月内发生过心肌梗死、不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛 a) 已知左心室射血分数（LVEF）<40%的患者从本研究中剔除 b) 已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或 LVEF< 50%的患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家
•存在研究者认为具有临床意义的心电图（ECG）异常，包括至少两次连续 ECG 证实的完全性左束支传导阻滞、Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞、既往心肌梗死证据或 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）>470 ms
•随机分配前两周内患过需要抗生素治疗的严重感染，包括但不限于需要住院或经静脉用抗生素的感染，如菌血症或重症肺炎
•随机分配前 4 周内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）。注：放置中央静脉通路导管（例如，静脉输液管或类似装置）不是大型外科手术，因此是允许的
•开始研究治疗前 30 天内接受其他研究性治疗
•患者不能理解本地语言版的患者报告结局（PRO）问卷
•具有对嵌合或者人源化抗体或者融合蛋白产生重度过敏反应、速发过敏反应或者其他超敏反应的病史
•已知对由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞生产的生物制品或 Atezolizumab 制剂任何成分具有超敏反应或过敏反应
•自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症（MS）、血管炎、肾小球肾炎等。（注：本研究允许纳入接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗的具有自身免疫相关甲状腺功能减退的患者，以及接受稳定剂量胰岛素治疗的患有可以控制的 1 型糖尿病患者。）
•既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植
•有特发性肺纤维化（IPF，包括肺炎）病史、药物性肺炎病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎），或筛选期胸部 CT 扫描发现活动性肺炎证据。（注：照射野出现放射性肺炎[纤维化]病史的患者可参与本研究。）
•HBV 抗病毒治疗的现行疗法
•随机分配前 4 周内接种减毒活疫苗，或估计研究期间需要接种减毒活疫苗注：患者必须同意在随机分配前 28 天及治疗期间及 Atezolizumab/安慰剂末次给药后 5 个月内不接种流感减毒活疫苗（如 FluMist@）
•既往接受过 CD137 激动剂、抗 PD-1 或抗 PD-L1 治疗性抗体或免疫检查点靶向药物治疗
•随机化前 4 周内接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素[IL]-2）或仍处于治疗药物的 5 个半衰期内（以时间较长者为准）
•随机分配前 2 周内，接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[TNF]制剂），或预期需要在试验期间接受上述类型治疗的患者可入组本研究 b) 具有静脉造影剂变态反应史，并需要使用类固醇进行预治疗的患者必须采用 MRI 实施基线和后期肿瘤评估 c) 使用糖皮质激素（≤10 mg 口服泼尼松或同等药物）治疗慢性阻塞性肺疾病的患者、盐皮质激素类（如氟氢可的松）治疗直立性低血压的患者，和使用低剂量糖皮质激素补充剂治疗肾上腺皮质功能减退的患者可以入组 d) 在试验期间，允许使用≤10 mg 地塞米松或等效的其它全身用皮质类固醇作为紫杉醇预治疗用药，以避免严重的超敏反应
•根据研究者的判断，在筛选前 12 个月内使用违禁药物或酗酒
•根据研究者的判断，其他任何可妨碍患者安全参与和完成研究的严重医学疾病或临床实验室检查异常
•有紫杉醇或与其所用溶剂相同的其它药物超敏反应史（聚氧乙烯蓖麻油）

结局指标

主要结局

无进展生存期（PFS）：从随机化开始至首次出现疾病进展的时间或至全因性死亡的时间，以先发生者为准。

时间窗: 从入组日开始至首次出现疾病进展的时间或至全因性死亡的时间，以先发生者为准。

次要结局

目标生命体征和体检结果的相对基线变化。(从筛选到 atezolizumab/安慰剂末次给药后 30 天。)
客观缓解时间（DoR）：是指研究期间从首次 CR 或 PR 日期至 PD 或全因性死亡日期（以先发生者为准）的时间。(是指研究期间从首次 CR 或 PR 日期至 PD 或全因性死亡日期（以先发生者为准）的时间。)
临床获益率（CBR）：是指达到 CR、PR 或疾病稳定（SD）持续至少 6 个月的患者的百分比。(从达到 CR、PR 或疾病稳定（SD）持续至少 6 个月。)
不良事件（AEs）的发生率。(自研究药物开始治疗后至 atezolizumab/安慰剂末次给药后 30（AE）/90（SAE）天或开始新的全身抗肿瘤治疗（以先发生者为准）)
总生存期（OS）：指从随机化开始至全因性死亡的时间。(从入组日至死亡日。)
12 个月与 18 个月总生存 OS 率。(从入组日至 12 个月与 18 个月的总生存率。)
总体健康状况/HRQoL 的恶化时间（TTD）。(根据欧洲癌症研究和治疗组织生活质量核心问卷 30（EORTC QLQ-C30）中的总体健康状况/HRQoL 评分（项目 29 和 30）最小显著降低≥10 分所确定。)
12 个月无进展生存 PFS 率。(从入组日到 12 个月。)
客观缓解率（ORR）：是指在基线时具有可测量病灶的患者中，研究者采用 RECIST v1.1 标准确定为获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）者所占百分比。(从入组日到获得 CR 或 PR。)
目标临床实验室检查结果的相对基线变化。(从筛选到 atezolizumab/安慰剂末次给药后 30 天。)
程序性死亡受体 1（PD-L1）的状态。(从筛选到 atezolizumab/安慰剂末次给药后 30 天。)
根据二线 PFS（PFS2），与安慰剂+紫杉醇比较，评价 Atezolizumab+紫杉醇的疗效(PFS2，是指从随机化至下一线治疗中疾病进展或全因性死亡（以先发生者为准）的时间。)
依据 EORTC QLQ-C30 及其乳腺癌模块（QLQ-BR23），采用描述性统计分析法，与安慰剂+紫杉醇比较，评价 Atezolizumab+紫杉醇的功能和疾病 / 治疗相关症状 PRO(根据所有有关功能的条目及 EORTC QLQ-C30 和 QLQ-BR23 两个症状条目 / 量表，按疗程比较评估各治疗组患者功能（生理、社会角色、认知、情感和社交）和疾病 / 治疗相关症状的评分相对基线的变化)
依据 EORTC QLQ-C30 中的总体健康状况/HRQoL 量表，采用描述性统计分析法，与安慰剂+紫杉醇比较，评价 Atezolizumab+紫杉醇的总体健康状况/HRQoL 量表 PRO(根据 EORTC QLQ-C30 中的总体健康状况/HRQoL 量表（29 和 30 项），按疗程比较评估各治疗组 HRQoL 评分平均值及 HRQoL 评分相对基线的变化)
采用欧洲 5 维生活质量（EQ-5D）问卷，在治疗组间评价比较患者的健康效用，生成效用评分用于经济学模型中的费用报销(EQ-5D-5L（5 级量表）问卷健康效用评分。欧洲生活质量视觉模拟量表（EQ-VAS）。)
采用癌症治疗功能评价系统一般（FACT-G）生活质量工具中的身体状况子量表的 GP5 项，评价在紫杉醇治疗的基础上加用 Atezolizumab 所致的治疗负担。(按治疗组汇总各评估时间点报告 FACT-G 项目 GP5 各选项的患者比例。)
中国人群分析的目的是，根据中国人群（全球研究入选和在中国额外招募）的 PFS 检验结果，评价 Atezolizumab+紫杉醇与安慰剂+紫杉醇相比的疗效是否与全球人群（全球研究）中观察到的疗效一致。(和全球研究一样)
根据（PD-L1）的状态，评估 Atezolizumab 的活性和安全性(通过免疫组化（Ventana？SP142 测定）测定的患者随机化前 3 个月内[2]所取肿瘤组织中的 PD-L1 蛋白表达与临床结局（根据 PD-L1 分层组即 IC0 vs IC 1/2/3 进行预先规定的分析）的关系。)
评估肿瘤组织（在基线时 / 随机化前 3 个月内[2]、治疗中和疾病进展时获取）和血液中预测 Atezolizumab 用药后缓解情况的生物标志物（即，预测性生物标志物）、与不依赖治疗的结局有关的生物标志物（即，预后生物标志物）和药效学探索性生物标志物及其与疾病状态和 / 或使用研究药物的缓解情况的联系。(在基线时 / 随机化前 3 个月内)

研究者

发起方

未提供

责任方

Sponsor

主要研究者

韩淑静

F.Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH/罗氏（中国）投资有限公司

研究点 (151)

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