ChiCTR2500115365进行中（未招募）3 期
评价伯瑞替尼在 MET 外显子 14 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的有效性、安全性和耐受性的开放性、多中心、单臂的Ⅲb 期确证性临床研究
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 131
- 试验地点
- 31
- 主要终点
- IRC 评估的客观缓解率
研究概览
简要总结
在未接受过 MET 抑制剂治疗，MET 外显子 14 突变的局部晚期 / 转移性 NSCLC 患者中，通过独立评审委员会（IRC）评估的确认的客 观缓解率（ORR）评价伯瑞替尼的疗效
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.自愿签署参加研究的书面知情同意书，愿意并能够遵守研究相关访视及流程；
- •2.年龄在 18 周岁及以上的男性或女性；
- •3.经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（包括肺肉瘤样癌，按照 AJCC 第 8 版肺癌分期，IIIB 期-IV 期）（可接受外院病理报告）；
- •4.经 CLIA 或 CAP 认证的实验室或申办者指定的中心实验室进行肿瘤组织或血液样本的 NGS 检测，并确认存在 MET 外显子 14 突变。且患者均需提供足够的肿瘤组织（存档或新鲜样本）和血液样本用于中心实验室回顾性检测分析（参见实验室手册），以支持伯瑞替尼上市所需的伴随诊断试剂的开发。注：既往接受过系统性抗肿瘤治疗的患者，优先选择最近一次抗肿瘤治疗出现疾病进展后获得的肿瘤组织用于生物标志物检测；
- •5.组织样本检测证实 EGFR 野生型、ALK 重排阴性、ROS1 重排阴性、KRAS 突变阴性；
- •6.至少有一处可测量病灶（按 RECIST 1.1 标准）。对于一个先前接受过放疗 的病灶，只有当放疗以后出现明确的疾病进展，才可以被计为靶病灶；
- •7.ECOG 体力状态分数 0-1 分；
- •8.预期生存期≥3 个月；
- •9.实验室检查指标符合以下要求：• 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）：≤3 × ULN（无肝脏转移） • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）：≤3 × ULN（无肝脏转移） • 总胆红素（TBIL）：≤1.5 × ULN（无肝脏转移） • AST：≤5.0×ULN（有肝脏转移） • ALT：≤5.0× ULN（有肝脏转移） • 总胆红素：≤3.0× ULN（有肝脏转移） • 血小板计数：≥75× 10^9 /L（治疗开始前 10 天内未输血或未输单采血小板或未使用生长因子的情况下） • 中性粒细胞绝对计数：≥1.5× 10^9 /L（治疗开始前 10 天内未使用生长因子的情况下） • 血红蛋白>90g/L（治疗开始前 10 天内未输血或使用生长因子的情况 下） • 凝血指标：INR≤2.0 • 肌酐清除率（Ccr）>50 mL/min，肌酐清除率采用 Cockcroft-Gault 公式 计算：（140-年龄[yr]）×体重（kg）×1.23×（0.85，如果为女性）/血清肌酐（μmol/L） • 尿素 / 尿素氮：≤1.5 ×ULN • 无症状性血清淀粉酶≤2 级（NCI-CTCAE 5.0）。对于首次给药前具有 2 级血清淀粉酶异常的患者，必须确认无体征和 / 或症状提示为胰腺 炎或胰腺损伤（例如，P-淀粉酶升高，胰腺影像结果异常等） • 血清脂肪酶：≤1.5 × ULN；
- •10.研究者判断依从性好，能按方案完成预定访视、治疗和实验室检查；
- •11.具有生育能力的男性和女性必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物 末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施（详见附录 2）。有生育能力妇女在首次研究药物给药前 7 天内的血清妊娠检测结果必须为阴性；
排除标准
- •1.不愿意提供肿瘤组织或血液样本进行分子检测；
- •2.曾经接受过 MET 抑制剂或肝细胞生长因子（HGF）靶向性治疗；
- •3.发生有症状的，而且在神经学上不稳定的中枢神经系统（CNS）转移，或 者需要增加类固醇剂量来控制的 CNS 疾病。注意：症状已经得到控制的的 CNS 转移患者可以参加本次试验。有症状或 不稳定的 CNS 转移患者在进入研究之前，必须已经完成放疗，或者 CNS 肿瘤转移手术治疗后至少 2 周以上。患者的神经功能必须处于稳 定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在 CNS 影 像学检查中也没有发现新的问题。如果患者需要使用类固醇来治疗 CNS 转移，那么至少在签署知情同意书前的两周，他们的类固醇治 疗剂量已经达到稳定。
- •4.临床控制不佳的胸腔、腹腔或心包积液患者，经研究者判断不适合入组；
- •5.不稳定或无法控制的疾病或与心功能有关或影响心功能的情形（如不稳定心绞痛、充血性心力衰竭[NYHA >II 级]、未能稳定控制的高血压[定义为不 论是否使用降压药，舒张压> 100 mmHg 和 / 或收缩压> 160 mmHg。允许筛 选之前开始使用或调整降压药]）；
- •6.具有凝血功能障碍或出血倾向，包括首次研究药物给药前 6 个月内发生动、 静脉血栓栓塞事件（包括心肌梗死、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺 动脉栓塞、深静脉血栓或其他任何严重血栓栓塞的病史），任何危及生命 的出血事件（包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗），研究者判断具有出血倾向；
- •7.在静息状态下，根据 Fridericia 公式（详见附录 5 进行计算，筛选期三次心电 图平均校正的 QT 间期（QTcF）>470 ms；存在导致 QTc 间期延长的危险因 素如补充治疗无法纠正的慢性低血钾、先天性或家族性长 QT 间期综合征、 家族史存在一级亲属中有 40 岁以下不明原因的猝死、或合并使用任何已知 可以延长 QT 间期并导致尖端扭转型室性心动过速的药物；
- •8.任何重要的心律异常如完全性左束支传导阻滞、二或三度心脏传导阻滞、 药物未能控制的室性心律失常、室上性、结性心律失常和药物未能控制的 其他心脏心律失常；
- •9.活动性胃肠道疾病（如溃疡性病变、不可控制的恶心、呕吐、腹泻和吸收 障碍综合征）或其他情况（如无法吞咽试验药物、或既往接受过重大消化 道手术）显著影响口服研究药物的吸收、分布、代谢或排泄；
- •10.存在活动性感染，包括但不限于： 1）乙肝（乙肝表面抗原[HBsAg]阳性且乙型肝炎病毒[HBV] DNA≥500 IU/ml）、丙肝（抗丙型肝炎病毒[HCV]抗体和 HCV-RNA 均为阳性）或人 类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 抗体阳性）感染者，梅毒阳性感染者； 2）活动性结核； 3）首次研究药物给药前 2 周内存在需要进行系统抗感染治疗的活动性感染 （如肺炎）；
- •11.已知对伯瑞替尼的活性或非活性赋形剂过敏史，对化学结构类似于伯瑞替 尼的药物过敏。
- •12.正在接受华法林或任何其它香豆素衍生物抗凝剂治疗的患者，预防中央导 管相关血栓形成的低剂量华法林（< 2 mg）除外；
- •13.存在既往抗肿瘤治疗毒性未恢复到≤1 级（NCI-CTCAE 5.0）或基线，脱 发、皮肤色素沉着及 2 级外周神经毒性除外；
- •14.可能增加毒性风险的任何合并的医学状况；
- •15.在开始伯瑞替尼首次给药前 2 周或≤5 个药物半衰期（以较长者为准，最长 不超过 4 周）之内接受过抗肿瘤和研究性药物治疗。如果既往治疗为一种单 克隆抗体，则必须在伯瑞替尼首次给药之前至少 2 周停止该治疗。如果既往 治疗为一种口服靶向药物，则必须在伯瑞替尼首次给药之前至少 5 个药物半 衰期（最长不超过 4 周）停止该治疗。如果既往治疗为中药抗肿瘤治疗则必 须在伯瑞替尼首次给药之前至少 1 周停止该治疗；
- •16.开始伯瑞替尼治疗之前≤4 周行肺野的胸部放疗，或者患者未从放疗相关毒 性中恢复至≤1 级。对于所有其他部位（包括胸椎或肋骨放疗），开始伯瑞 替尼治疗之前≤2 周接受过放疗，或者患者未从放疗相关毒性中恢复。为减 轻疼痛对骨转移病灶进行的姑息性放疗不需要洗脱期；
- •17.开始伯瑞替尼治疗之前 4 周之内接受过重大手术（例如，胸腔内、腹腔内或 盆腔内），脑转移切除手术可放宽至 2 周内或者患者未从这些手术的副作用 中恢复，或者显著创伤，或者患者预期在研究期间具有重大手术需求。胸 腔镜活检手术和纵隔镜检查不视为重大手术，患者可在手术之后≥1 周入 组；
- •18.除了 NSCLC 之外，近 3 年内还被诊断有另外一种和 / 或需要治疗的恶性肿 瘤。完全切除的基底细胞和鳞状皮肤癌，以及完全切除的任何类型原位癌 除外；
- •19.患者接受了 CYP3A4 强效诱导剂和 / 或强效抑制剂药物治疗，且在开始伯瑞 替尼治疗之前至少 1 周内以及在研究期间不能停止使用；
- •20.妊娠或在哺乳期内；
- •21.目前参加另一项干预性临床试验或在试验药物第一次给药前 2 周内接受了研究性药物；
- •22.研究者认为不适合参与研究的其它情形，如存在重度或未控制的全身性疾 病的证据，包括但不限于活动性原发性免疫缺陷疾病、同种异体器官移 植，使患者不适合参与本试验，或会妨碍研究方案的依从性；
研究组 & 干预措施
单药治疗
伯瑞替尼肠溶胶囊口服治疗 200mg BID
结局指标
主要结局
IRC 评估的客观缓解率
时间窗: 筛选期、治疗期和 EOT 访视时
次要结局
- IRC 评估的 DCR 和由研究者评估确认的 ORR 和 DCR(筛选期、治疗期和 EOT 访视时)
研究者
研究点 (31)
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