CTR20221338已完成3 期
一项评价 Tozorakimab 两种给药方案在具有慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重史的症状性 COPD 受试者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、长期给药、平行分组、安慰剂对照、III 期研究（TITANIA)
未提供228 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 189 人开始时间: 2022年6月2日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 已完成
- 入组人数
- 189
- 试验地点
- 228
- 主要终点
- 评价通过联合 SoC 治疗，2 种 MEDI3506 给药方案（添加治疗）与安慰剂相比对戒烟者中度至重度 COPD 急性加重率的影响。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
联合标准治疗，评价 2 种 Tozorakimab 给药方案与安慰剂相比如下的影响 主要目的：戒烟者中度至重度 COPD 急性加重率 关键次要目的：戒烟者和目前吸烟者的中度至重度 COPD 急性加重率、BD 给药前的肺功能变化、呼吸道症状、呼吸系统健康状况 / 健康相关生活质量。 次要目的：呼吸道症状、呼吸系统健康状况 / 健康相关生活质量、发生中重度 COPD 急性加重的时间、重度 COPD 急性加重、COPD 健康状况 / 健康相关生活质量、总体及 COPD 相关 HRU、每日缓解药物使用情况、药代动力学和免疫原性。 安全性：安全性和耐受性。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 主要目的
- 戒烟者中度至重度copd急性加重率 关键
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 40岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •受试者在签署 ICF 时年龄必须≥40 岁。
- •入选前至少一年的 COPD 诊断记录。
- •BD 给药后 FEV1/FVC<0.70，BD 给药后 FEV1>正常预计值的 20%（根据筛选时的中心肺功能测定评估）。
- •入选前 12 个月内有≥2 次中度或≥1 次重度 COPD 急性加重史记录：
- •(a) 急性加重如需全身性皮质类固醇和 / 或抗生素治疗，或者在急诊就诊＜24 小时接受强化治疗，并未导致住院或死亡，则视为中度；如果需要住院治疗，则视为重度。注意：住院治疗定义为患者在医院、观察区、急诊科或相应国家和医疗保健系统规定的其他等效医疗保健设施入住≥24 小时。
- •(b) 至少有一次符合条件的急性加重应接受全身性皮质类固醇治疗。
- •(c) 仅当抗生素专门用于治疗 COPD 症状恶化时，单独使用抗生素治疗的事件才符合中度急性加重条件。
- •(d) 应当确认受试者既往急性加重是在接受稳定剂量的二联或三联（ICS/LABA/LAMA）吸入性维持疗法治疗 COPD 时发生的，而不是由于治疗间断或治疗剂量下降所致。
- •(e) 在入选前接受稳定且不间断的最近治疗方案（请见纳入标准 5 和第 6.5.2 节）期间，应至少发生一次符合条件的急性加重。
- •入选前至少 3 个月稳定剂量的优化 COPD 吸入性维持治疗（ICS/LABA/LAMA 三联疗法，或二联疗法 [如果三联疗法不适用或不合适]）记录，在此期间：
- •(a) 只要受试者保持使用等效剂量 1 的同类疗法，则允许单个成分设备之间的变更或切换。
- •(b) COPD 急性加重期间基础治疗方案的短期变化是可以接受的。
- •(c) 定期服用短效抗胆碱能药（每日至少 3 次）将被视为与 LAMA 相当。
- •(d) 如果受试者正在接受口服 COPD 维持疗法（大环内酯类，罗氟司特），则这些治疗也必须在入选前至少 3 个月保持稳定（请见第 6.5.4 节）。
- •≥10 包-年的吸烟史：
- •(a) 戒烟者定义为筛选前≥6 个月未吸烟且打算永久戒烟的受试者。
- •(b) 目前吸烟者定义为目前吸烟（过去 7 天内平均每天至少一支香烟），并且目前未参与戒烟的受试者。
- •(c) 电子烟的使用不计入包-年的合格计数。
- •筛选（V1）和随机化（V2）时，CAT 总分≥10，每条有关痰（痰液）和咳嗽项目评分≥2。
- •整个筛选期间至少完成 70%的每日 PRO，随机化前 14 天期间至少完成 50%的每日 PRO。
- •整个筛选期间，COPD 吸入性维持治疗依从性（定义为按日计划使用 COPD 吸入性维持治疗药物）至少为 70%。
- •能阅读和使用电子设备。
- •有生育能力的女性受试者在 V1 时的血清妊娠试验必须为阴性，在 V2 时的尿妊娠试验必须为阴性。
- •男性和女性避孕措施的使用应符合当地有关参加临床研究受试者避孕方法的相关规定（请见附录 E，避孕指南）。
- •？ 与有生育能力的女性伴侣性生活活跃未绝育 2 的男性受试者，必须同意从入选至整个研究期间和末次 IP 给药后 14 周内进行性行为时使用男用避孕套。在可购买到杀精剂的国家，强烈建议使用。同时强烈建议男性受试者的女性伴侣在此期间也采用高效避孕措施。
- •？ 未绝育的男性患者在同一时期也应避免生育子女或捐献精子。
- •？ 无生育能力的女性定义为永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）或绝经后女性。如果在计划的随机分组日期前已闭经 12 个月且无其他医学原因，则视为绝经后女性。下列年龄特定要求适用于：
- •？ 如果<50 岁的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或以上，并且卵泡刺激素（FSH）水平在绝经后范围内，则视为绝经后女性。
- •？ 如果≥50 岁的女性在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或以上，则视为绝经后女性。
- •？ 与未绝育的男性伴侣保持活跃性生活的有生育能力的女性，必须同意从入选至整项研究期间直至 IP 末次给药后至少 14 周，使用一种下文定义的高效避孕方法。在此之后是否停止避孕应与负责医生讨论。不可接受的避孕方法包括定期禁欲（日历法、基础体温法、排卵期后避孕方法）、体外射精（性交中断法）、仅使用杀精剂和哺乳期闭经法。女用避孕套和男用避孕套不应同时使用。
- •？ 高效避孕方法定义为在持续正确使用时年失败率<1%的避孕方法。高效避孕方法包括：禁欲（定期禁欲，如日历法、排卵期法、症状体温避孕法、排卵期后避孕方法、暴露于 IP 期间声明禁欲以及体外射精是不可接受的避孕方法）、伴侣输精管切除、Implanon®避孕棒、双侧输卵管结扎、宫内节育器 / 左炔诺孕酮宫内缓释避孕系统、Depo-Provera™注射剂、口服避孕药和 Evra Patch™、Xulane™或 NuvaRing®。
- •强烈建议有生育能力的女性受试者的男性伴侣在整个期间进行性行为时使用男用避孕套。
- •？ 请注意，无生育能力的女性受试者无避孕要求。但是，在整个研究过程中，所有女性受试者都应避免捐献卵细胞和哺乳。
- •能够签署知情同意书（如附录 A 所述），包括遵从 ICF 和本方案中列出的要求和限制。
排除标准
- •除 COPD 以外的临床重要肺部疾病（例如活动性肺部感染、临床显著的支气管扩张、肺纤维化、囊性纤维化、肥胖相关的通气不足综合征、肺癌、α1 抗胰蛋白酶缺乏症和原发性纤毛运动障碍）。
- •放射学结果提示有显著可导致受试者呼吸道症状的呼吸系统疾病（除 COPD 以外）。随机分组前未进行适当随访的可疑肺癌肺结节的放射学结果（根据适用的指南，例如 ACR Lung-RADS v2022 [ACR 2022]）。放射学结果提示急性感染。
- •根据 GINA 或其他公认的指南、哮喘既往史、或哮喘-COPD 合并症 3 判定为当前患有哮喘。允许儿时哮喘史，定义为 18 岁前诊断为哮喘并已消退（即不需要使用任何维持或缓解药物）。
- •任何不稳定的疾病，包括但不限于：心血管、胃肠道、肝、肾、神经病学、肌肉骨骼、传染性、内分泌、代谢、血常规、精神疾病、重大肢体功能障碍或认知受损，并且研究者认为：
- •(a) 在整项研究期间影响受试者的安全性。
- •(b) 影响研究结果及其解释。
- •(c) 妨碍受试者并造成无法完成整个研究过程和 / 或遵守研究访视时间计划表和研究步骤。
- •随机前 2 周内发生 COPD 急性加重，接受了全身性皮质类固醇和 / 或抗生素治疗，和 / 或导致住院（基于皮质类固醇或抗生素末次给药或住院最后一天日期，以后发生者为准）。
- •随机化前 4 周内发生活动性显著感染（分别需要使用全身抗生素、抗病毒或抗真菌药物治疗的细菌、病毒或真菌感染）、随机分组前 6 周内发生感染性肺炎，或者易导致受试者感染的医学疾病。
- •疑似或确诊当前感染 SARS-CoV-2。
- •入选前 6 个月内患有严重 COVID-19 疾病，定义为：
- •(a) 基于放射学评估诊断为 COVID-19 感染性肺炎。
- •(b) 肺部影像学检查有重要新发现的 COVID-19 诊断。
- •(c) 需要住院治疗和 / 或补氧治疗的 COVID-19 诊断。
- •不稳定的心血管疾病（包括但不限于：缺血性心脏病、心律不齐、心肌病、不稳定的中度至重度心力衰竭（NYHA III-IV 级和 / 或 LVEF<30%）、临床上显著的主动脉狭窄、未受控制的动脉高压或任何其他相关的心血管疾病），且根据研究者的判断，可能会使受试者面临风险或对研究结果产生影响。
- •诊断为肺源性心脏病、肺动脉高压和 / 或右心室衰竭。
- •入选前一年内有活动性重度炎症性肠病或结肠炎病史，或随机化前 4 周内发生过不明原因的腹泻。
- •已知有免疫缺陷病史，包括 HIV-1 或 HIV-2 检测阳性。
- •有乙型肝炎或丙型肝炎阳性检测检测结果或治疗史。对于乙型肝炎检测，符合以下任何一项将排除受试者参与研究：
- •(a) HBsAg 检测阳性。
- •(b) 抗 HBc 检测阳性。
- •注意：允许乙型肝炎疫苗接种史但无乙型肝炎病史的受试者。
- •筛选期有活动性肝病证据，包括有黄疸、ALT 或 AST>2×ULN，或 TBL>2×ULN（除非由 Gilbert 病所致）。注：如果研究者认为受试者无活动性肝病并且符合其他合格性标准，则一过性升高的 ALT/AST/TBL 在随机化时消退也可接受。
- •目前或过去 5 年内患有恶性肿瘤，经适当无创治疗的基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌以及入选前治疗成功达 1 年以上的宫颈原位癌除外。疑似恶性肿瘤或未确定的肿瘤。
- •研究者或有资质的指定人员认为有活动性 TB 证据的受试者。最近（2 年内）纯化蛋白衍生物（PPD）检测或 QuantiFERON-TB（QFT）检测首次或新发现阳性的受试者需要在入选前完成适当的治疗疗程。将根据当地标准治疗进行评估，可能包括根据当地指南确定的病史和体格检查、胸部 X 线检查和 / 或 TB 检查。
- •部分或全肺切除病史（单叶或肺段切除术除外）。入选前 6 个月内进行过外科或内镜（如瓣膜）肺减容术。研究期间预期需要进行肺减容手术。
- •研究期间计划接受外科大手术。非重大选择性手术可以接受。
- •随机化前 2 周内使用过全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物治疗。
- •长期氧疗（LTOT）>4.0 L/min。接受长期吸氧治疗的受试者若要入选本研究，应证明在吸氧治疗情况下血氧饱和度≥89%，必须有能力行走和进行门诊访视。
- •使用或需要长期使用任何无创正压通气装置。使用持续气道正压通气治疗的睡眠呼吸暂停综合征的受试者允许参加研究。
- •参加或计划参加强化（积极性）的 COPD 康复计划（康复项目维持治疗期的受试者有资格参加研究）。
- •随机化前 30 天内接受血液制品或免疫球蛋白治疗
- •随机化前 30 天内接种减毒活疫苗。
- •筛选时和 / 或随机化时长期使用或在研究期间预期需要长期使用免疫抑制药物（包括但不限于：甲氨蝶呤、醋竹桃霉素、环孢菌素、硫唑嘌呤、直肠皮质类固醇和全身性皮质类固醇）。
- •入选前持续时间<3 个月的抗生素治疗。若受试者在入选前接受稳定剂量 / 方案≥3 个月，并在稳定治疗期间至少发生一次 COPD 急性加重，则长期使用大环内酯类或其他抗生素治疗是可接受的。
- •随机化前 3 个月内使用过过敏原免疫疗法。在 V1 前 4 周开始的稳定维持剂量过敏原特异性免疫治疗除外。
- •随机化前 3 个月内使用过干扰素γ。
- •在随机化前 4 个月或 5 个半衰期内（以较长者为准）因任何原因接受过任何已上市或研究用生物制品。例外情况包括：
- •(a) 如果在研究开始前接受稳定剂量给药且未在随机化前 14 天内给药，则允许使用治疗骨质疏松症的已上市生物制品。
- •(b) 如果在研究开始前接受稳定给药且未在随机化前 7 天内给药，则允许使用已上市的玻璃体内注射生物制品治疗新生血管（渗出性）年龄相关性黄斑变性。
- •(c) 如果未在随机化前 14 天内给药，则允许靶向 SARS-CoV-2 病毒组分的已上市或获批单克隆抗体的治疗或预防。
- •随机化前 30 天或 5 个半衰期内（以较长者为准）参加任何干预性临床试验或接受任何试验性非生物制品。
- •既往接受过 MEDI3506 治疗的受试者。
- •(a) 对全身性单克隆抗体用药有严重过敏反应
- •(b) 对 IP 制剂的任何成分有过敏或反应。
- •筛选期间体格检查、生命体征、ECG 或实验室检查出现任何具有临床意义的异常结果，研究者认为可使受试者因参与本研究而发生风险，或影响研究结果或影响受试者完成整项研究的能力。如果异常结果提示影响为一过性，则由研究者酌情判断在随机化前受试者是否需要重新检测。
- •在随机化前 6 个月内和研究期间主动吸食任何产品（例如尼古丁、四氢大麻酚[THC] 或使用吸食大麻）。注：主动吸食电子烟定义为在过去 7 天内每天至少吸一次。
- •过去一年有酗酒或药物滥用史，研究者或阿斯利康研究医生认为会干扰研究数据解释。
- •参与研究设计和 / 或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和 / 或研究中心工作人员）。
- •入选前 90 天内接受过献血、血浆或血小板。
结局指标
主要结局
评价通过联合 SoC 治疗，2 种 MEDI3506 给药方案（添加治疗）与安慰剂相比对戒烟者中度至重度 COPD 急性加重率的影响。
时间窗: 第 52 周
次要结局
- 评价通过联合 SoC 治疗，2 种 MEDI3506 给药方案（添加治疗）与安慰剂相比对发生中度至重度 COPD 急性加重的时间的影响。(第 52 周)
- 评价通过联合 SoC 治疗，2 种 MEDI3506 给药方案（添加治疗）与安慰剂相比对戒烟者和目前吸烟者的中度至重度 COPD 急性加重率的影响。(第 52 周)
- 评价通过联合 SoC 治疗 2 种 MEDI3506 给药方案（添加治疗）与安慰剂相比对 BD 给药前的肺功能变化的影响。(第 52 周)
- 评价通过联合 SoC 治疗 2 种 MEDI3506 给药方案（添加治疗）与安慰剂相比对呼吸道症状的影响。(第 52 周)
- 评价通过联合 SoC 治疗 2 种 MEDI3506 给药方案（添加治疗）与安慰剂相比对呼吸系统健康状况 / 健康相关生活质量的影响。(第 52 周)
- 评价通过联合 SoC 治疗 2 种 MEDI3506 给药方案（添加治疗）与安慰剂相比对重度 COPD 急性加重的影响。(第 52 周)
- 进一步评价通过联合 SoC 治疗 2 种 MEDI3506 给药方案（添加治疗）与安慰剂相比对 COPD 健康状况 / 健康相关生活质量的影响。(第 52 周)
- 评价通过联合 SoC 治疗 2 种 MEDI3506 给药方案（添加治疗）与安慰剂相比对总体及 COPD 相关 HRU 的影响。(第 52 周)
- 评价通过联合 SoC 治疗 2 种 MEDI3506 给药方案（添加治疗）与安慰剂相比对每日缓解药物使用情况的影响。(第 52 周)
- 评价通过联合 SoC 治疗 2 种 MEDI3506 剂量方案的药代动力学和免疫原性。(第 52 周)
- AE、生命体征、实验室评估和 ECG。 AE 相关评估包括： 发生 / 频率、研究者评估与 IP 的关系、严重程度、严重性、死亡、导致终止 IP 治疗的 AE、其他重要 AE。(自筛选期至研究 60 周)
研究者
张鹏程
AstraZeneca AB/阿斯利康全球研发（中国）有限公司/AstraZeneca Nijmegen B.V.
研究点 (228)
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