CTR20180084已完成3 期
一项 III 期、多中心、随机、双盲、为期 48 周含头 12 周安慰剂对照研究，评价 Osilodrostat 在库欣病患者中的安全性和有效性
未提供4 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 8 人开始时间: 2018年2月11日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 已完成
- 入组人数
- 8
- 试验地点
- 4
- 主要终点
- 安慰剂对照评价 osilodrostat 的疗效：研究第 12 周时达到完全缓解（平均 24 小时尿游离皮质醇≤正常值上限）的患者比例
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
确认 Osilodrostat 用于治疗适合进行药物治疗的库欣氏病（CD）患者的有效性和安全性。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •在进行任何评价前必须获得书面的知情同意
- •年龄为 18 - 75 岁的男性或女性患者
- •通过以下各项标准（也即，a、b 和 c）确诊患者患有持续的或复发的库欣氏病：a. mUFC > 1.3 x ULN；b. 清晨血浆 ACTH 在正常范围下限以上 ；c. 确认过量的 ACTH 源于垂体，即必须满足以下 3 条标准中的一条或多条：i. 既往进行过垂体手术的患者，有组织病理学检查确认为 ACTH 染色阳性的腺瘤；或；ii. 经 MRI 确认垂体腺瘤超过 6mm；或；iii. 对于肿瘤≤ 6mm 的患者，需进行 CRH 或 DDAVP 刺激后的双侧岩下窦采血（BIPSS）测定 ACTH。确定垂体来源的标准是以下两条之一：未经 CRH/DDAVP 刺激：中枢 / 外周血 ACTH 梯度>2；经 CRH 或 DDAVP 刺激后：中枢 / 外周血 ACTH 梯度>3
- •接受糖皮质激素替代治疗的患者必须在筛选之前已停用该类治疗至少 7 天或 5 个半衰期以上，以时间长者为准
- •对于新患库欣氏病的患者，只有不适合进行手术（如共病风险，难以手术去除的肿瘤，患者拒绝手术治疗，或不具备手术条件）才能入选
- •有垂体放疗史的患者：在进入研究前，距最后一次放射治疗的时间为：立体定向放射放疗术（SRS）后至少 2 年，常规（分次）放射后至少 3 年才能入选本研究（按最后一次接受放疗的时间计算）
- •能与研究者进行良好的交流，能够理解并遵从研究要求
- •洗脱现有的所有库欣氏病治疗药物。在进行基线疗效评价之前必须完成以下的洗脱期（最低标准）：a. 类固醇生成抑制剂（酮康唑，甲吡酮）：1 周；b. 帕瑞肽 s.c.（即释剂型）：1 周；c. 米非司酮：3 周；d. 多巴胺受体激动剂（如卡麦角林）或 PPAR-γ激动剂（如罗格列酮，吡格列酮）：4 周；e. 帕瑞肽 LAR（缓释剂型）：8 周。可以再次筛选以保证完成洗脱期。 ；f.米托坦：6 个月。可以再次筛选以保证完成洗脱期
排除标准
- •进入本研究时正在使用其它试验药物，或是处于使用其它试验药物后的 30 天以内或 5 个半衰期内（以时间更长者为准），或当地法规要求更长的时间，或当地法规有参加试验性研究的其它任何限制
- •患伪-库欣综合征的患者。可以通过在筛选期洗脱既往 CD 药物后采集的两次深夜唾液皮质醇值正常来诊断。
- •有对 Osilodrostat 或类似化合物的过敏史
- •过去 5 年内有任何器官系统的恶性肿瘤史（皮肤基底细胞癌除外），无论是否进行过治疗以及是否有局部复发或转移的证据
- •存在 QTc 延长或尖端扭转型室性心动过速的危险因素，包括：男性基线 QTcF>450ms，女性基线 QTcF>450ms；有长 QT 间期综合征的病史或家族史；正在使用已知会延长 QT 间期的药物；有低钾血症、低钙血症、或低镁血症，并且未能在第 1 天给药前予以纠正
- •有以下病史：充血性心力衰竭（NYHA III 或 IV 级），不稳定性心绞痛、持续型室性心动过速、有临床意义的心动过缓、严重的心脏传导阻滞、最近 1 年内有急性心梗史，或有临床意义的心血管功能受损
- •有生育能力的女性，定义为生理上能够受孕的所有女性，除非在研究期间以及完成给药后 1 周内使用高效避孕方法
- •患者在安慰剂对照期内（第 1-12 周）可能需要肾上腺切除术、垂体手术或放疗，治疗严重高皮质醇血症或垂体肿瘤生长导致的视交叉受压迫的患者
- •因为大腺瘤导致视交叉压迫的患者，或有视交叉压迫高风险的患者（距视交叉 2 mm 内有肿瘤）
- •患有已知会引起激素过度分泌的遗传综合征（如 Carney 综合征，McCune-Albright 综合征，多发性内分泌瘤第 1 型，急性间质性肺炎）的患者
- •患有因异位 ACTH 分泌导致的库欣综合征或是非 ACTH 依赖型（肾上腺）库欣综合征的患者
- •在筛选前的一个月内进行了大手术，或是在筛选前 3 个月内进行过经蝶骨垂体手术的患者
- •控制不良的高血压患者，定义是收缩压 SBP > 180 和 / 或 DBP > 105 或研究者判断未接受恰当的降压治疗
- •糖尿病病情控制不良（HbA1c > 9 %）的患者或研究者判断未接受恰当的糖尿病治疗
- •研究者判断甲状腺机能不正常的患者
- •中度至重度肾功能受损（根据 MDRD 公式估计的 GFR< 60 mL/min）
- •肝病患者，诸如肝硬化、慢性活动性肝炎、或慢性持续性肝炎、或血清 ALT 和 / 或 AST > 3 x ULN，或总胆红素 >1.5 x ULN 的患者
- •研究者判断，患者当前或既往的医学状况，药物滥用或酗酒，不依从行为，或不能完成整个实验，可能对研究的开展或结果评价造成不良影响
- •患者曾接受过 Osilodrostat 治疗库欣氏病
- •一年之内有中风或肺栓塞史
- •反复出现的，与长期卧床、近期手术和妊娠无关的深部静脉栓塞史
- •6 个月内有精神疾病住院史
- •哥伦比亚自杀严重程度量表(C-SSRS)中自杀意图部分中 4 或 5 项为“是”，如果这一意图发生在过去 6 个月内，或对任何自杀行为项的回答为“是”，“无自杀自伤行为”除外（该项也包括在自杀行为部分），如果该行为发生在之前 2 年内
结局指标
主要结局
安慰剂对照评价 osilodrostat 的疗效：研究第 12 周时达到完全缓解（平均 24 小时尿游离皮质醇≤正常值上限）的患者比例
时间窗: 12 周
次要结局
- 第 36 周时两个组合并的完全缓解率(第 36 周)
- 评价完全缓解（mUFC<ULN）或部分缓解（mUFC 与基线值相比下降 50%以上，但 mUFC>ULN）的 患者比例(第 12、36 和 48 周)
- 评价研究的核心期和扩展期 mUFC 的变化(第 1-96 周)
- 比较两组，在安慰剂对照期间（第 1-12 周）首次达到 mUFC 控制的时间(第 1-12 周)
- 评价 Osilodrostat 治疗期间，直到第 48 周，发生疗效逃逸的时间(第 1 周-第 48 周)
- 评价与库欣氏病有关的心血管和代谢相关参数的改变，评价方法是评价相关参数的实际和百分比变化：空腹血糖，HbA1c，空腹血脂，血压，体重，BMI 和腰围(第 12、36、48 周)
- 评价库欣氏病的体貌特征相对于基线的变化(第 12、36、48 周)
- 通过 DXA（骨矿盐密度）扫描，评价腰椎和全髋的骨密度(BMD)相对于基线的变化(第 48 周)
- 评价 Osilodrostat 在研究人群中的安全性和耐受性(第 1-96 周)
- 通过 CD-QoL 问卷（CushingQoL）；Beck 抑郁问卷表（BDI-II）和通用健康相关 QoL 问卷 EQ-5D-5L，按随机治疗组和总体评价健康相关生活质量相对于基线的变化(第 1-12 周、第 48 周)
- 评价 Osilodrostat 在研究人群中的药代动力学暴露(第 1-23 周)
- 评价血清、唾液和头发皮质醇水平较基线的变化(第 1~96 周)
研究者
诺华肿瘤医学热线
Novartis Pharma AG/Novartis Pharma Stein AG/诺华（中国）生物医学研究有限公司
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