一项 alpelisib 联合应用氟维司群治疗既往在芳香酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展的、激素受体阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变的晚期乳腺癌中国男性和绝经后女性的随机、双盲、安慰剂对照，并包括一个药代动力学亚组分析的 II 期研究

Novartis Pharmaceuticals Corporation/ Novartis Pharma Stein AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司31 个研究点分布在 1 个国家开始时间: 2020年8月13日

适应症

试验速览

阶段: 2 期
状态: 进行中（未招募）
发起方
试验地点: 31
主要终点: PFS，是基于本地研究者评估并采用 RECIST 1.1 标准

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

本研究目的是在既往 AI 作为（新）辅助治疗方法或晚期疾病治疗方法的 HR 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变晚期乳腺癌中国男性和绝经后女性患者中，与安慰剂氟维司群相比较，评估 alpelisib 氟维司群治疗是否可延长 PFS。先前 AI 治疗不必是入组研究前的最后一种治疗。

研究设计

研究类型: Interventional
主要目的: 平行分组
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 18岁至无上限（—）
性别: All

入选标准

•参加研究之前必须签署知情同意书。
•≥ 18 岁的中国男性或绝经后女性。
•有足够的肿瘤组织可用于分析 PIK3CA 突变状态（在诺华指定实验室进行）。必须提供新的或最近的空芯针穿刺活检（CNB）未染色的 FFPE 切片（如可行，在筛选时采集）或存档肿瘤组织切片（手术标本至少 3 张切片，或 CNB 标本至少 7 张切片）。建议在最近一次疾病进展或复发之后采集肿瘤样本。
•已确定受试者有 PIK3CA 突变（由诺华指定的实验室确定）。
•如果为女性，则绝经后状态定义为：既往双侧卵巢切除术，年龄≥ 60 岁，年龄< 60 岁且绝经 12 个月或以上，在未给予化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制剂，以及促卵泡激素（FSH）和雌二醇的情况下符合绝经后范围（按照本地正常范围）。注：对于治疗诱发的闭经女性患者，需要连续测定 FSH 和 / 或雌二醇以确保处于绝经后状态（NCCN.2.2019.）。在本研究中，不允许进行卵巢放疗或应用促黄体生成素释放激素激动剂（LH-RHa）（醋酸戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林）治疗诱导卵巢抑制。
•已由本地实验室通过组织学和 / 或细胞学检查确认为 ER 和 / 或 PgR 乳腺癌。
•患有 HER2 阴性乳腺癌，定义为原位杂交试验阴性或 IHC 状态为 0、1 或 2 。如果 IHC 为 2 ，则要求本地实验室进行的原位杂交试验（FISH、CISH 或 SISH）检测为阴性。
•受试者满足以下两个条件之一：可测量疾病，即根据 RECIST 1.1 标准至少有一个可测量病灶（既往放疗照射部位的病变，如果照射后有明显的进展迹象，才仅可计为靶病灶）。或者？如果没有可测量疾病，则必须至少有一个明显的溶骨性病变（受试者无可测量病灶且仅有一个之前接受过放疗照射的主要溶骨性病变，如果有证据证实照射后发生疾病进展，则合格）。
•患有晚期（不适合接受治愈性治疗的局部复发或转移性乳腺癌）乳腺癌。受试者可能是：在（新）辅助内分泌治疗期间或治疗后 12 个月内有证据表明疾病进展的复发且未接受转移性疾病的治疗，在（新）辅助内分泌治疗完成 12 个月之后有证据表明疾病进展的复发，然后转移性疾病接受一线内分泌治疗期间或之后有证据表明疾病进展，新诊断的晚期乳腺癌仅接受一线内分泌治疗期间或之后有证据表明疾病进展。注：本研究将不纳入以下受试者：i）新诊断的晚期乳腺癌且未接受内分泌治疗的受试者，ii）辅助内分泌治疗期间和 / 或之后 12 个月内有证据表明的疾病进展的复发，然后转移性疾病接受一线内分泌治疗（抗雌激素药物或 AI）后有证据表明的疾病进展。
•应用 AI 治疗（即，来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）期间或之后出现复发或疾病进展。AI 治疗可以不是最后一次的治疗方案。
•东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1。
•具有足够的骨髓功能和器官功能，定义为以下实验室值（由研究中心实验室评估合格性）：绝对中性粒细胞计数 ≥ 1.5×109/L，血小板 ≥ 100×109/L，血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL，钙（血清白蛋白校正）和镁在正常范围内或≤1 级（按照 NCI-CTCAE 第 4.03 版），除非研究者判定没有临床意义， INR ≤ 1.5，肌酐清除率 ≥ 35 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式），总胆红素 < 2×ULN（入组时任何胆红素升高均应是无症状的），除外 Gilbert 综合征受试者（这些受试者仅在总胆红素≤ 3.0×ULN 或直接胆红素≤ 1.5×ULN 时才可入选），钾在正常范围内，或通过补充剂进行校正，无肝转移情况下，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）< 3×ULN。如果受试者有肝转移，ALT 和 AST≤ 5×ULN 空腹血清淀粉酶≤ 2×ULN，空腹血清脂肪酶≤ ULN，空腹血糖（FPG）≤ 140 mg/dL（7.7 mmol/L）和糖化血红蛋白（HbA1c）≤ 6.4%（必须同时符合两个标准）

排除标准

•根据研究者的最佳判断，有不适合接受内分泌治疗的症状性内脏疾病或任何疾病负荷的受试者。
•既往接受过化疗（除外新辅助化疗 / 辅助化疗）、氟维司群、任何 PI3K、mTOR 或 AKT 抑制剂。
•已知对 alpelisib/alpelisib 匹配的安慰剂或氟维司群 / 联合用药或任何 alpelisib 或氟维司群 / 联合用药辅料过敏（例如，半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良症等罕见遗传性问题）。
•筛选时患有炎性乳腺癌。
•同时应用其他抗癌治疗。
•研究药物开始给药前 14 天内接受过手术，或尚未从主要副作用中恢复。
•尚未从所有既往抗癌治疗相关毒性事件中恢复至≤ 1 级（按照 NCI CTCAE 4.03 版）。该标准的例外情况：任何分级的脱发受试者允许纳入研究。
•Child pugh 评分为 B 或 C 的受试者。
•在随机化之前 ≤ 4 周接受过放疗或在随机化之前≤ 2 周接受过局部姑息性放疗，且尚未从这些治疗的相关副作用（脱发除外）恢复至 1 级或更好水平和 / 或照射骨髓量 ≥ 25%。
•当前并发或随机化前 3 年内有其它恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑素瘤性皮肤癌或经根治性切除的宫颈癌除外。
•有中枢神经系统（CNS）受累如果受试者符合以下 3 项标准，则有资格参加研究：在研究开始前≥ 28 天完成了 CNS 转移的既往治疗（包括放疗和 / 或手术），和筛选时 CNS 肿瘤是临床稳定的，且没有接受针对脑转移的类固醇和 / 或酶诱导抗癫痫药物。
•筛选时，确诊为 I 型糖尿病或不可控制的 II 型糖尿病（基于 FPG 和 HbA1c，见入选标准 12）。
•有研究者的判断的胃肠道功能受损或可明显改变研究药物吸收的胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、不可控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
•已知受试者有人免疫缺陷病毒（HIV）感染史（不强制检测）。
•有经研究者判断的任何禁止参与临床研究的其它重度和 / 或未能控制的并发疾病（例如，慢性活动性肝炎[除非本地法规或要求，否则不强制检测]）、重度肝功能损害等）。
•目前记录有肺部炎症 / 间质性肺病（基线时用以进行肿瘤评估而进行的胸部 CT 扫描可用于作为确认没有相关肺部并发症存在的证据）。
•有临床意义、未能控制的心脏病和 / 或近期的心脏事件，包括以下任何一种：研究药物开始前 6 个月内，有心绞痛、冠状动脉旁路移植术（CABG）、症状性心包炎或心肌梗死的病史，有记录的充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV），受试者左心室射血分数（LVEF）< 50%，由多门控采集（MUGA）扫描或超声心动图（ECHO）测定，有临床意义的心律失常（例如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、重度传导阻滞（例如，双束传导阻滞、Mobitz II 型房室传导阻滞和无起搏器的 III 度房室传导阻滞）。未能控制的高血压，定义为应用或不应用抗高血压药物，收缩压（SBP）≥ 160 mmHg 和 / 或舒张压（DBP）≥ 100 mmHg。筛选前，允许开始应用或调整应用抗高血压药物。筛选时，QT 延长综合征、特发性猝死或先天性 QT 延长综合征家族史或 Fredericia 校正 QT（QTcF） > 470 msec，心动过缓（静息时心率< 50），按 ECG 或脉搏显示）。
•目前正在接受以下任何药物治疗，且不能在治疗开始前 7 天停用： CYP3A4 强效诱导剂， BCRP 抑制剂
•开始研究药物前≤ 2 周内，目前正在接受或已接受全身性皮质类固醇治疗，或尚未完全从此类治疗的副作用中恢复。注：允许以下皮质类固醇治疗的应用：单次给药、局部应用（例如用于皮疹）、吸入喷雾剂（例如用于阻塞性呼吸道疾病）、滴眼液或局部注射（例如用于关节内注射）。
•在接受研究药物期间以及停止研究药物后 1 周内（针对 alpelisib）或氟维司群末次给药后 1 年内（以时间较长者为准），不同意在性交中使用避孕套的性活跃的男性参加者。研究要求所有性活跃的男性参加者都要使用避孕套，以防止性伴侣怀孕，或者通过精液使性伴侣暴露于研究药物。此外，在参加研究期间和规定的时间内男性参加者不得捐献精子。
•参加者为哺乳期女性，或在开始研究治疗之前经血清（hCG）检查结果确认阳性的妊娠女性。
•参加者是育龄期女性，定义为生理上有怀孕能力的所有女性，除非她们在研究治疗期间及停止研究治疗后 1 周内（针对 alpelisib）或氟维司群末次给药后 1 年内（以时间较长者为准）采取高效避孕方法。
•完全禁欲（与患者的首选和日常生活方式一致）。定期禁欲（例如，日历法、排卵法、症状发热法、排卵后方法）和体外射精均不是可接受的有效避孕方法
•女性双侧输卵管结扎绝育（接受过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除）或接受研究药物前至少 6 周进行子宫全切术。如果只接受了卵巢切除术，仅当通过随访激素水平评估证实女性生殖状态
•男性绝育（筛选前至少 6 个月）。对于研究中的女性患者，输精管切除的男性伴侣应是其唯一伴侣
•放置无激素成分的宫内避孕器（IUD）或宫内节育系统（IUS）
•在研究药物开始前 30 天内或研究药物 5 个半衰期内（以时间较长者为准），参加先前其他研究性试验。
•参加者不能理解和遵守研究的指导和要求
•筛选前 1 年内有急性胰腺炎病史或有慢性胰腺炎既往病史。
•（新）辅助内分泌治疗 12 个月之后有证据表明疾病进展且转移性疾病没有进行内分泌治疗。
•参加者有未缓解的颌骨骨坏死
•参加者有严重皮肤反应病史（例如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、多形性红斑（EM）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）），或药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）病史。

结局指标

主要结局

PFS，是基于本地研究者评估并采用 RECIST 1.1 标准

时间窗: 1.5 年

次要结局

随机队列的确认缓解的 ORR、确认缓解的 CBR 和 OS(1.67 年)
随机队列在 C1D15、C2D1、C4D1 和 C6D1 时，所有受试者的 Ctrough PK 样本。(1.67 年)
随机队列至 ECOG 体能状态明确恶化的时间(1.67 年)
随机队列安全性：根据 CTCAE 第 4.03 版标准：不良事件发生率、类型和严重程度，包括实验室检查值、生命体征、肝脏评估和心脏评估的改变耐受性：所有药物组分的给药中断、剂量降低、剂量强度和暴露持续时间(1.67 年)
随机队列按照基线 ctDNA 检测的 PIK3CA 突变状态，基于本地放射学评估并采用 RECIST 1.1 标准确定 PFS(1.67 年)
PK 队列受试者单次和多次给予 alpelisib 后的 PK 参数(约 8 个月)
PK 队列安全性：根据 CTCAE 第 4.03 版标准：AE 发生率、类型和严重程度，包括实验室检查值、生命体征、肝脏评估和心脏评估的改变耐受性：所有药物的给药中断、剂量降低、剂量强度和暴露持续时间(约 8 个月)

研究者

发起方

Novartis Pharmaceuticals Corporation/ Novartis Pharma Stein AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司

研究点 (31)

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