人自体多克隆调节性 T 细胞（NP001 细胞注射液）治疗多系统萎缩患者安全性和有效性的Ⅰ期临床研究
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 发起方
- 入组人数
- 39
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的类型、严重程度和发生率，包括注射 NP001 细胞注射液后生命体征、体格检查、12-ECG、实验室检查（血常规、血生化、凝血功能、尿常规）等有显著临床意义的变化。
研究概览
简要总结
这是一项评价 Treg 细胞治疗 MSA 受试者安全性、耐受性和有效性的Ⅰ期临床研究，分为 SAD 期单剂量递增、MAD 期多剂量递增和剂量扩展三个部分：SAD 期和 MAD 期为单臂、开放性研究；扩展期分两部分，首先采用随机、双盲、安慰剂对照的初始阶段，随后进入长期开放标签扩展研究。 主要目的：1.评估 NP001 细胞注射液治疗 MSA 受试者的安全性和耐受性（时间范围：至末次给药后 6 个月（SAD）/12 个月（MAD/扩展期））。 次要目的：1.、评估 NP001 细胞注射液治疗对疾病状态的影响（时间范围：至末次给药后 6 个月（SAD）/12 个月（MAD/扩展期））。2.通过生存随访，评估 NP001 细胞注射液治疗对 MSA 受试者生存期（OS）的影响（时间范围：直至受试者满足退出研究标准或整个研究结束 / 提前终止或生存随访期满 2 年[从安全性随访期结束开始计算]）。3.评估 NP001 细胞注射液治疗对血液中免疫系统参数的影响（时间范围：至末次给药后 6 个月（SAD）/12 个月（MAD/扩展期））。4.评估 NP001 细胞注射液治疗对脑脊液中免疫系统参数的影响（时间范围：至末次给药后 6 个月（SAD）/12 个月（MAD/扩展期））。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 随机平行对照
- 盲法
- 本研究方案分三个阶段：sad和mad为单臂、开放性研究；扩展期分两部分，首先采用随机、双盲、安慰剂对照的初始阶段，随后进入一项长期的开放标签扩展研究，在初始阶段，合格受试者被随机分配至活性药物组或安慰剂组。
入排标准
- 年龄范围
- 30 至 70（—）
- 性别
- All
入选标准
- •受试者必须符合以下所有标准，才有资格入组本研究：
- •30 岁至 70 岁（包括边界值）的男性或女性受试者。
- •根据国际运动障碍学会（MDS）和中国专家共识（2022 版）的定义，诊断为 MSA 的患者，包括神经病理确诊的、临床确诊的和临床很可能的 MSA。
- •受试者的 MSA 病程（从首次症状发作至筛选访视）≤5 年。
- •根据研究者的判断，估计生存时间≥3 年。
- •受试者现有针对 MSA 核心症状治疗控制不佳的。
- •在无需他人协助的情况下可以自主行走至少 10 步，允许使用辅助设备（如助行器或拐杖）。
- •筛选期呼吸功能：%FVC≥65%。
- •首次给药前 14 天未接受过且研究期间也无使用计划，或至少接受稳定剂量的抗帕金森药物治疗至少 4 周，且研究期间剂量保持不变。
- •受试者必须有适当的器官功能，符合下列所有检查结果：
- •肌酐清除率>30mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式）；
- •血清总胆红素≤1.5×ULN（对于吉尔伯特综合征受试者，血清总胆红素≤3×ULN）；
- •ALT 或 AST≤2×ULN；
- •凝血酶原时间≤1.5×ULN、活化部分凝血酶原时间（APTT）<1.5×ULN、国际标准化比值（INR）<1.5×ULN，且无异常出血病史；
- •中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×10^9/L（筛选期实验室检查前 7 天内未接受过粒细胞集落刺激因子[G-CSF]等生长因子）支持治疗；
- •淋巴细胞计数≥0.3×10^9/L；
- •血小板计数≥50×10^9/L（筛选期实验室检查前 7 天内未接受血小板注射）。
- •受试者无外周血单细胞采集禁忌症（如：红细胞压积<25%、血小板<50×10^9/L 等）。
- •对于有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意在签署知情同意后至末次给药后至少 12 个月采取医学上认可的有效避孕措施，男性受试者禁止捐精，女性受试者禁止捐卵；有生育能力的受试者在基线血妊娠试验必须为阴性。
- •注：有生育能力的女性是指经历过初潮、未接受过绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术）、不处于绝经状态（绝经是指无其他医学原因下，持续自然停经≥12 个月）的女性。
- •在执行不属于标准医疗护理的任何与研究相关的程序之前，必须获得 ICF，并理解受试者可以随时撤回 ICF，而不会影响未来的护理。
排除标准
- •符合以下任一标准的受试者均将从本研究中排除：
- •筛查时头 MRI 显示其他中枢神经系统病变的证据，提示除了 MSA 之外的其他神经系统退行性疾病的诊断。
- •筛查时头 MRI 显示其他重要的病理发现，包括但不限于：脑出血，急性期脑梗死，动脉瘤，血管畸形，感染性病变，脑肿瘤或其他占位性病变（最大直径<1cm 的脑膜瘤或蛛网膜囊肿不需要排除）。
- •符合以下任何一项表明病情已较为严重的标准的受试者：
- •根据 UMSARS-I 第 1 题得分为≥3 的情况判定的言语障碍；
- •根据 UMSARS-I 第 2 题得分为≥3 的情况判定的吞咽障碍；
- •根据 UMSARS-I 第 7 题得分为≥3 的情况判定的行走障碍；
- •根据 UMSARS-I 第 8 题得分为≥3 的情况判定的每周发生跌倒次数超过一次的情况；
- •受试者对 NP001 细胞注射液中任何一种成分有过敏史。
- •筛选期存在未控制的活动性感染。
- •患有严重的伴随情况或疾病，研究者认为会使受试者处于不适当的风险或干扰研究，包括但不限于：
- •签署 ICF 前 6 个月内记录有肺栓塞病史；
- •签署 ICF 前 6 个月患有慢性阻塞性肺病（COPD）；
- •已知中度或重度持续性哮喘，或过去 2 年内有哮喘病史，或目前有任何分类的不受控制的哮喘（需注意，目前病情可控的间歇性哮喘或可控的轻度持续性哮喘的受试者允许参与本研究），需要吸氧才能维持充分的血氧饱和度。
- •严重心脑血管疾病，包括但不限于签署 ICF 前 6 个月内有：
- •不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血；
- •严重非缺血性心肌病；
- •活动传导系统异常的心电图证据；
- •充血性心力衰竭（纽约心脏病学会 III 级或 IV 级）；
- •需要机械维持（如心脏起搏器）的其他心脏疾病；
- •高血压且经≤2 种降压药治疗无法下降到以下范围内（收缩压<140 mmHg 且舒张压<90 mmHg）；
- •低血压且经过治疗后仍低于正常范围（收缩压<90 mmHg 或舒张压<60 mmHg）；
- •有冠状动脉搭桥术或血管成形术病史的受试者将接受心脏病学评估，并由研究者根据具体情况进行考虑。
- •受试者患有经研究者判断为不稳定的系统性疾病：包括但不限于需要药物治疗的严重肝脏、肾脏、呼吸系统疾病或代谢性疾病。
- •筛选期人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、梅毒、EB 病毒、巨细胞病毒、戊型肝炎病毒（HEV）、甲型肝炎病毒（HAV）、人类嗜 T 淋巴细胞病毒（HTLV）血清学检测提示感染。
- •单采前 4 周内或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过另一种研究药物、生物制剂或装置进行过治疗。受试者参与观察性 / 非介入性临床研究将与医学监察员及研究者讨论。
- •既往接受过目标适应症为 MSA 的基因或细胞疗法治疗。
- •既往治疗导致的任何非血液学毒性尚未恢复到 CTCAE v6.0 分级≤1 级或基线。
- •单采前 4 周内接受过大手术或在研究期间有手术计划。
- •单采前 4 周内，有活疫苗接种史（包括减毒活疫苗）。
- •患有除 MSA 外的其他自身免疫性疾病、免疫缺陷或其它需要免疫抑制剂治疗的疾病。
- •单采前 1 周内，系统性使用超过 5 mg/d 的强的松（或等量的其他皮质类固醇激素）。
- •不耐受基本医疗操作的，如单采、鞘内注射、采血等。
- •正在使用抗精神病药、抗癫痫药（苯二氮卓类药物、加巴丁、普瑞巴林除外）或 1 类（例如氟卡尼）或 3 类（例如胺碘酮）抗心律失常药物。
- •合并酒精、药物滥用史或 2 年内存在酒精、药物依赖的患者。
- •经研究者判断，具有重大自杀风险的受试者。
- •研究者认为不适合入组的其他情况。
研究组 & 干预措施
扩展期-试验组-MSA-C
NP001:鞘内回输。扩展期重复给药，每月 1 次，共三次。剂量根据 MAD 期选择。
干预措施: NP001:鞘内回输。扩展期重复给药，每月 1 次，共三次。剂量根据 MAD 期选择。
扩展期-试验组-MSA-P
NP001:鞘内回输。扩展期重复给药，每月 1 次，共三次。剂量根据 MAD 期选择。
干预措施: NP001:鞘内回输。扩展期重复给药，每月 1 次，共三次。剂量根据 MAD 期选择。
扩展期-安慰剂组-MSA-P
NP001:鞘内回输。扩展期的双盲阶段给予与试验药物等体积的 0.9%生理盐水，扩展期的开放标签阶段给予试验药物。每个阶段的给药均为每月 1 次，共三次。
干预措施: NP001:鞘内回输。扩展期的双盲阶段给予与试验药物等体积的 0.9%生理盐水，扩展期的开放标签阶段给予试验药物。每个阶段的给药均为每月 1 次，共三次。
SAD
NP001：鞘内回输，单次给药，3 个剂量组（1.0、3.0、9.0×10^7 个 Treg 细胞）。如经 SRC 判断某个预设剂量组满足剂量递增终止标准，经 SRC 确认后可能额外增加其他备降剂量组（0.5、2.0、6.0×10^7 个 Treg 细胞）。
干预措施: NP001：鞘内回输，单次给药，3 个剂量组（1.0、3.0、9.0×10^7 个 Treg 细胞）。如经 SRC 判断某个预设剂量组满足剂量递增终止标准，经 SRC 确认后可能额外增加其他备降剂量组（0.5、2.0、6.0×10^7 个 Treg 细胞）。
扩展期-安慰剂组-MSA-C
NP001:鞘内回输。扩展期的双盲阶段给予与试验药物等体积的 0.9%生理盐水，扩展期的开放标签阶段给予试验药物。每个阶段的给药均为每月 1 次，共三次。剂量根据 MAD 期选择。
干预措施: NP001:鞘内回输。扩展期的双盲阶段给予与试验药物等体积的 0.9%生理盐水，扩展期的开放标签阶段给予试验药物。每个阶段的给药均为每月 1 次，共三次。剂量根据 MAD 期选择。
MAD
NP001:鞘内回输。MAD 期重复给药，每月 1 次，共三次。剂量根据 SAD 期选择。
干预措施: NP001:鞘内回输。MAD 期重复给药，每月 1 次，共三次。剂量根据 SAD 期选择。
结局指标
主要结局
不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的类型、严重程度和发生率，包括注射 NP001 细胞注射液后生命体征、体格检查、12-ECG、实验室检查（血常规、血生化、凝血功能、尿常规）等有显著临床意义的变化。
剂量限制性毒性（DLT）的发生率与特征。
NP001 细胞注射液的 MTD。
次要结局
- NP001 细胞注射液对疾病状态的影响：UMSARS、MoCA、%FVC、ATLIS、手握力、步态功能、COMPASS、3T MRI 影像学特征、脑多巴胺代谢功能活性等较基线的变化
- 生存期（OS）
- 血液中免疫系统参数：Th2、Th1、Treg 细胞的数量较基线的变化；血清炎症因子和 NfL、GFAP 和 TREM-2 较基线的变化。
- 脑脊液中免疫系统参数：Treg 细胞的数量较基线的变化；炎症因子和 NfL、GFAP 和 TREM-2 较基线的变化。