CTR20261351进行中（未招募）1 期
在 MTAP 缺失的晚期实体瘤和淋巴瘤患者中评价 CS08399 片的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和初步疗效的Ⅰ期临床试验
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 发起方
- 成都微芯药业有限公司
- 试验地点
- 21
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（DLT）、不良事件（AE）的发生率和严重程度（根据 CTCAEv5.0 标准）、各项生命体征和实验室指标
研究概览
简要总结
主要目的：评估 CS08399 片在 MTAP 缺失的实体瘤和淋巴瘤受试者中的安全性和耐受性；评估 CS08399 片在 MTAP 缺失的实体瘤和淋巴瘤受试者中的药代动力学（PK）特征；确定 CS08399 的最大耐受剂量（MTD）或最佳生物剂量（OBD）或 II 期推荐剂量（RP2D）；次要目的：评估 CS08399 在 MTAP 缺失的晚期实体瘤和淋巴瘤受试者中的初步抗肿瘤疗效；
研究设计
- 研究类型
- 安全性
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
入选标准
- •理解并自愿签署书面知情同意书（ICF）。
- •签署 ICF 当天年龄≥18 周岁，男女均可。
- •患者需同时满足：a)组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤，或复发 / 难治性淋巴瘤，包括但不限于非小细胞肺癌（NSCLC），胰腺导管腺癌（PDAC），弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），间皮瘤，胆管癌，胃癌，食管癌，尿路上皮癌，骨与软组织肉瘤等；b)既往标准治疗失败或不耐受，或目前无标准治疗，或目前不适用或无条件接受标准治疗的患者；所有试验参与者既往均需接受过针对复发或转移性疾病的至少一线治疗：治疗失败必须有明确的影像学或细胞组织病理学（例如新发腹水或胸腔积液的细胞学报告）记录证明疾病进展；不耐受定义为在治疗中因不良事件导致终止治疗。c)经肿瘤组织或血液检测确诊为 MTAP 蛋白表达缺失或 MTAP 基因或 CDKN2A 基因纯合缺失*：接受 3 年内（从首次用药往前推 36 个月）免疫组织化学（IHC）检测报告证明 MTAP 蛋白表达缺失，或第二代测序（NGS）基因检测报告证明 MTAP 基因或 CDKN2A 基因纯合缺失，或荧光原位杂交（FISH）的检测报告证明 MTAP 基因或 CDKN2A 基因纯合缺失。*注：优先提供 MTAP 缺失的检测结果，无法获得 MTAP 检测结果时接受 CDKN2A 缺失的检测结果，MTAP 与 CDKN2A 检测结果不一致时以 MTAP 检测结果为准，同一检测内容的不同检测方法结果不一致时以 NGS 检测结果为准，如无 NGS 检测结果则以 FISH 检测结果为准。
- •脑胶质瘤根据 RANO2.0 标准至少存在一个颅内可测量肿瘤病灶。其他实体瘤根据 RECISTv1.1 标准、淋巴瘤根据 Lugano2014 标准，至少有一个可测量病灶，既往接受过局部治疗的病灶仅在影像学明确进展后才可视为可测量病灶。
- •脑胶质瘤：KPS 评分≥60 分；其他实体瘤和淋巴瘤：美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1 分。
- •筛选时，具有充分的器官和骨髓功能，实验室检查符合下列标准（检查前 14 天内未接受过任何血液成分、造血生长因子、白蛋白及其他研究者认为属于纠正治疗的药物，铁剂除外）：血常规：血红蛋白（Hb）≥100g/L、中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L、血小板（PLT）计数≥100×109/L；血生化：剂量递增阶段：血清肌酐（Cr）≤正常值上限（ULN）：总胆红素（TBIL）≤1.25×ULN；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤1.5×ULN（肝转移或肝癌患者：ALT 和 AST≤3×ULN）；队列扩展阶段：Cr≤1.5×ULN；TBIL≤1.5×ULN；ALT 和 AST≤2.5×ULN（肝转移或肝癌患者：≤5×ULN）。凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（对于正在接受预防性抗凝治疗的试验参与者，研究者应判断 INR 和 APTT 均在安全有效的治疗范围内）；尿常规：尿蛋白<2+；当≥2+时，应进行 24 小时尿蛋白定量检查，如定量尿蛋白<1g/24h 可以入组，定量尿蛋白≥1g/24h 不能入组；如尿蛋白≥2+未进行定量检查不能入组。其他：血清钠、钾、镁、钙和磷水平在正常范围内或研究者评估异常无临床意义。
- •预期生存时间≥3 个月。
- •能够吞咽并保持口服试验药物，且愿意记录试验药物用药的依从性。
排除标准
- •首次用药前 28 天内或 5 个半衰期内（以较短者为准）接受过抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗、内分泌抗肿瘤治疗、电场治疗、肿瘤栓塞术等）或未获批上市的临床试验药物。其中，对于以下抗肿瘤治疗做如下特殊规定：1)首次用药前 42 天内使用亚硝基脲类（如卡莫司汀、洛莫司汀等）或丝裂霉素 C；2)首次用药前 14 天内接受过口服氟尿嘧啶类，或使用过药品监督管理机构批准的有治疗恶性肿瘤适应症的中药 / 中成药 / 植物药制剂；首次用药前 14 天内接受过局部姑息性放射治疗，或任何形式的颅内放疗。
- •既往接受过甲硫氨酸腺苷转移酶 2A（MAT2A）抑制剂或蛋白质精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）抑制剂治疗。
- •首次用药前 28 天内接受过重大外科手术（开颅、开胸或开腹手术），或存在严重未愈合的伤口、溃疡或骨折。或首次用药前 7 天内接受过组织穿刺活检或其他小外科手术（以静脉输液为目的的静脉穿刺置管除外）。或需要在试验期间接受择期手术者。
- •既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE5.0 标准评价≤1 级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性以及入选标准 6 规定的实验室检查除外）。
- •首次用药前 5 年内存在其他恶性肿瘤病史，但已治愈的局部肿瘤除外，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、局限性前列腺癌、甲状腺微小乳头状癌等。
- •对于实体瘤患者，筛选期存在症状性或活动性的中枢神经系统（CNS）转移；软脑膜转移（有症状或无症状）；脊髓压迫（有症状或无症状）。无症状脑转移患者如果符合以下所有标准可参加研究：a)存在根据 RECISTv1.1 确定的脑转移之外的可测量病灶；b)首次用药前至少 28 天，影像学检查显示无新发脑转移或现有脑转移疾病进展的证据；首次用药前至少 14 天，已经停止针对脑转移的局部治疗或使用全身性糖皮质激素和抗惊厥药物治疗或脱水治疗。
- •原发性中枢神经系统淋巴瘤或淋巴瘤侵及中枢神经系统。
- •筛选期胸部影像学显示存在需要治疗的间质性肺病或肺纤维化或非感染性肺炎。
- •筛选期有活动性感染，包括首次用药前 14 天需要口服或静脉输注的全身抗感染治疗、筛选期出现不明原因的发热（≥38℃）。
- •筛选期存在有临床症状（如：胸闷、气短、呼吸困难等），或首次用药前 1 个月接受过引流的胸腔积液、心包积液、腹水。
- •存在心功能不全或有临床意义的心脑血管疾病，包括：1)在首次用药前 6 个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）III~IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死，或筛选期左室射血分数（LVEF）＜50%；2)筛选期存在需要治疗的心律失常、II-III 度房室传导阻滞，有起搏器且疾病稳定的患者可根据研究者的判断入组；3)原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；4)筛选期有症状且需药物治疗的冠状动脉心脏病；5)有临床意义的 QTcF 间期延长病史，或筛选期 QTcF 间期＞470ms。若报告中无 QTcF 结果，需基于 Fridericia 校正公式（Fridericia QTc＝QT/RR1/3）转换为 QTcF 结果；6)首次用药前 6 个月内发生过重要的脑血管意外（包括脑出血、短暂性脑缺血发作等）；7)首次服药前 14 天内，有同时使用≥3 种抗高血压药物成分的治疗记录，或筛选期血压控制不充分（无论是否正在服用抗高血压药物）：收缩压≥140mmHg 或舒张压≥90mmHg（静息状态下，每次间隔约 5 分钟，连续测量 3 次，四舍五入取平均值整数）；8）其他经研究者判断不适宜入组的心脑血管疾病。
- •首次用药前 7 天内存在研究者评估血糖控制不佳的糖尿病。
- •筛选期存在明显的胃肠道异常，经研究者判断可能会影响药物的摄入、转运或吸收（如慢性腹泻、小肠切除术后或全胃切除等）。
- •首次用药前 6 个月内有消化道穿孔和 / 或瘘管病史、消化性溃疡病史、肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻）、胆道梗阻。
- •首次用药前 14 天内发生具有临床意义的咯血或肿瘤出血；或首次用药前 2 个月内出现过显著临床意义的活动性出血（如消化道出血等）；或筛选期正在服用抗凝药物（如华法林、苯丙香豆素，允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素）；或筛选期研究者判断存在高危出血（如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、大便潜血阳性不能排除胃肠道出血）；或筛选时发现肿瘤侵犯 / 浸润大血管结构（如肺动脉、上腔静脉或下腔静脉等）且经研究者判断存在较大出血风险；或存在既往已知的动脉瘤病史。
- •首次用药前 6 个月内发生重要的动 / 静脉血栓事件，如深静脉血栓及肺栓塞等）；浅静脉血栓经研究者判定无安全性风险后可以入组。
- •筛选期存在活动性肺结核。怀疑有活动性肺结核的患者，需结合胸部影像学检查、痰液以及通过临床症状和体征排除。
- •筛选期存在活动性肝炎：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，进一步检测 HBV-DNA（结果符合研究中心正常值范围或＜200IU/mL 任一标准才可以入组）；丙肝抗体（HCV）阳性伴有病毒复制阳性。人免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性；活动性梅毒感染（梅毒特异性抗体和非特异性抗体阳性）。（注：优先定性检测，有需要时进行病毒复制的定量检测）。
- •已知对任何试验药物成份或任何已知辅料有禁忌证或超敏反应史，有严重的过敏性疾病史。
- •已知有器官移植史和异体造血干细胞移植史；首次用药前 3 个月内进行过自体干细胞移植或接受过嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗。
- •任何精神或认知障碍，可能会限制其对 ICF 的理解、执行以及试验的依从性。
- •妊娠或哺乳期女性；具有生育能力的女性患者或伴侣有生育能力的男性患者不能或不愿意从签署知情同意书开始采用有效避孕措施（如：宫内节育器、皮下埋植剂、绝育术、长效避孕针、复方短效口服避孕药等）直至治疗结束后 3 个月；具有生育能力的女性患者在首次用药前 7 天内血妊娠试验必须为阴性。注：具有生育能力的女性包括：任何有过月经初潮且未接受过成功的人工绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎或双侧卵巢切除术）或未绝经。
- •研究者认为其他不适合参加本试验的情况，如：筛选期出现临床不可接受的肿瘤恶化的症状或体征、伴随疾病、伴随治疗或任何实验室检查异常等可能干扰试验疗效和安全性结果的评估。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（DLT）、不良事件（AE）的发生率和严重程度（根据 CTCAEv5.0 标准）、各项生命体征和实验室指标
时间窗: DLT 定义为在首次用药后 34 天内（DLT 观察期，包括单次给药 6 天和多次给药的第一个访视周期 28 天）；其他为从签署知情同意书开始，直至末次用药后 28 天或开始新的抗肿瘤治疗前
PK 参数，包括但不限于：Tmax、Cmax、AUC、谷浓度（Ctrough）、蓄积因子（Rac）、消除半衰期（t1/2）、表观清除率（CL/F）、表观分布容积（VZ/F）等
时间窗: 单次或多次给药 C1D1 至 C5D1 给药后 1~4h，以及 CnD1（n＞5）每次疗效评价时的任一时间点
次要结局
- 客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、疾病进展时间（TTP）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）(自 C1D1 开始，每 8 周±3 天进行一次肿瘤疗效评价，直到疾病进展、死亡、失访、撤回知情同意、开始新的抗肿瘤治疗或试验结束（以先发生者为准）。)
研究者
研究点 (21)
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