CTR20202431终止3 期
一项在传统合成 DMARDs 或生物 DMARDs 反应不足的中度至重度活动性类风湿性关节炎受试者中进行的，与安慰剂、托法替布比较，评估 GSK3196165 联合传统合成 DMARDs 的为期 52 周、III 期、多中心、随机、双盲、疗效和安全性研究
未提供349 个研究点 分布在 3 个国家目标入组 230 人开始时间: 2020年12月1日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 终止
- 入组人数
- 230
- 试验地点
- 349
- 主要终点
- 在第 12 周时达到 ACR20 的受试者比例
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的： 比较每周一次 90 mg 和 150 mg 剂量的试验药物与安慰剂的疗效。 次要目的： 比较每周一次 90 mg 和 150 mg 剂量的试验药物与托法替布治疗的疗效； 与安慰剂和活性对照药托法替布比较，试验药物对患者报告结局的影响； 试验药物与安慰剂和活性对照药托法替布的安全性和耐受性比较； 测定试验药物的潜在免疫原性。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 主要目的
- 比较每周一次90 Mg和150 Mg剂量的试验药物与安慰剂的疗效。
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •签署知情同意书时，年龄≥18 岁。
- •符合 ACR/EULAR 2010 RA 分类标准(见研究参考手册[SRM])，且筛选时 RA 病程≥6 个月，且受试者未在 16 岁前确诊。
- •必须在筛选和基线时有活动性疾病，定义为以下两者都有：
- •a. ≥6/68 压痛 / 疼痛关节数(TJC)，且
- •b. ≥6/66 肿胀关节数(SJC)。
- •如已进行关节手术治疗，则该关节不能作为入组目的计算在 TJC 或 SJC 内。
- •筛选时超敏 C-反应蛋白(hsCRP)测定结果必须≥3 mg/L。
- •必须符合 ACR 1991 年修订的 RA 全球功能状态标准 I、II 或 III 级(参见 SRM)。
- •在筛选时经中心阅片，必须至少有 1 个手部 / 手腕或足部骨侵蚀。
- •必须在当前接受以下至少一种和至多两种合并 csDMARDs 药物治疗(第 1 天前至少 12 周)的情况下反应不足：
- •a 甲氨蝶呤(MTX)：每周口服或注射 15-25 mg，在第 1 天之前以最大耐受剂量治疗至少持续 12 周，在此期间不改变给药途径。如果由于对 MTX 不耐受，如恶心 / 呕吐、肝毒性或血液毒性，或按当地要求(病历中必须有清晰记录)而减少至≥7.5 mg/周的较低剂量是可以接受的。例外情况：如果当地批准或推荐的最低剂量低于 7.5 mg/周，则允许 6 mg/周的较低剂量。
- •b. 羟氯喹最高 400 mg/日，或氯喹最高 250 mg/日。
- •c. 柳氮磺吡啶最高 3000 mg/日。
- •d. 来氟米特最高 20 mg/日。注意：出于安全性原因，不允许合并使用来氟米特和甲氨蝶呤。
- •E. 布西拉明最高 100 mg/日（或最高可达 300mg/日，如果当地要求允许）。
- •F. 艾拉莫德最高 50 mg/日。
- •注意：csDMARDs(s)剂量必须在第 1 天前至少 8 周内保持稳定且耐受，并且应在整个研究期间(从筛选至治疗期结束)保持稳定，除非因安全性原因做出的调整。见第 6.5 节。此外，允许受试者有一种或多种 bDMARD 既往暴露史。bDMARD 既往用药时，可能联用或不联用一种 csDMARD。按照第 6.5.2 节“禁用治疗”规定，既往 bDMARD 治疗必须在随机分组之前停用。
- •男性或女性受试者只要符合并同意遵守附录 4 中详细说明的避孕标准，就有资格参加。
- •能够签署知情同意书，并对知情同意书(ICF)和本次研究方案中列出的要求和限制表示依从。
- •对于接受 MTX 治疗的受试者：必须愿意继续或开始口服叶酸(至少 5 mg/周)或同等剂量治疗，并在整个研究期间接受治疗(要求合并使用 MTX 治疗)。
排除标准
- •活动性感染(包括局部感染)，或复发感染史(不包括甲床复发真菌感染)，或需要处理急性或慢性感染，如下：
- •（1）目前正在接受针对慢性感染的任何抑制性抗感染治疗(如肺囊虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹及非典型分枝杆菌)或
- •（2）在第 1 天前 26 周内住院接受感染治疗或
- •（3）在第 1 天前 26 周内使用胃肠外(IV)或肌内(IM)抗微生物药(抗菌药、抗病毒药、抗真菌药或抗寄生虫药)或在第 1 天前 14 天内口服抗微生物药(除用于潜伏性肺结核治疗的 INH)。
- •筛选前 3 个月内的症状性带状疱疹。
- •遗传性或获得性免疫功能缺陷疾病，包括免疫球蛋白缺乏症。
- •筛选时已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)或检测呈阳性。
- •任何时间的关节假体感染病史，且假体仍留在原位。慢性腿部溃疡、永久性留置导管、慢性鼻窦炎、复发性胸部感染或复发性尿路感染病史。
- •研究者根据临床特征认为会混淆早期检测肺泡蛋白沉积症的任何基线症状，如持续咳嗽 (CTC≥2 级) 或持续呼吸困难(呼吸困难量表≥2 级)。
- •经研究者判定，当前不稳定的肝脏或胆囊疾病，定义为腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张、持续性黄疸或肝硬化。
- •目前患有急性或慢性乙型肝炎和 / 或丙型肝炎。
- •目前患有肾病或有肾病病史，或筛选时采用慢性肾脏病流行病学协作公式 (CKD-EPI) 计算的估算肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/min/1.73m2。
- •过去 10 年内曾罹患乳腺癌，或过去 5 年内曾罹患淋巴瘤、白血病或任何其它恶性肿瘤，除了已切除且无复发或转移性疾病证据的宫颈原位癌， 或已切除且至少 3 年无复发或转移性疾病证据的皮肤基底细胞癌或鳞状上皮癌。
- •有任何淋巴组织增生性疾病病史，如 EB 病毒(EBV)相关的淋巴增生性疾病，或提示当前淋巴系统疾病的体征和症状。
- •根据研究者判断，存在或有其它重要伴随疾病病史，例如，但不限于，心血管(包括根据纽约心脏病协会分级的 III 或 IV 级心力衰竭、12 个月内心肌梗死、不稳定型心绞痛、未得到控制的高血压、未得到控制的高胆固醇血症)、未得到控制的糖尿病、需要抗凝治疗的静脉血栓栓塞[VTE]）、神经系统、内分泌系统、胃肠(包括憩室炎)、肝脏疾病、代谢疾病、淋巴系统疾病或既往肾移植，这些疾病对受试者参与本研究有不利影响的。
- •托法替布当地产品信息或当地临床实践中所述禁止受试者参与本方案的任何情况或禁忌症。对于所有受试者，研究者应仔细审查与 VTE 相关的潜在风险因子，包括深静脉血栓(DVT) 和肺栓塞 (PE)，并审查 65 岁以上受试者的感染风险。
- •可能混淆对研究干预作用评估的其它炎症性风湿病或全身性自身免疫性疾病病史，如混合性结缔组织病、银屑病关节炎、幼年慢性关节炎、脊柱关节炎、Felty’s 综合症、系统性红斑狼疮、硬皮病、克罗恩病、溃疡性结肠炎或血管炎，除了继发于 RA 的 Sjogren’s 综合征。
- •存在纤维肌痛症，研究者认为难以适当评估 RA 的活动度（本研究目的）。
- •在研究入组前 8 周内进行任何大手术，或在研究期间需要进行在研究者与医学监查员讨论后认为将对受试者构成不可接受风险的大手术。
- •无论治疗如何，目前或既往存在活动性结核分枝杆菌(TB)。
- •有患有潜伏性肺结核证据(由筛选时 QuantiFERON-TB Gold plus 检测或 T-SPOT.TB 检测阳性证实，未发现与活动性肺结核一致的病史或临床检查结果，且胸片正常)，除了受试者有以下两种情况之一：
- •（1）愿意在随机化之前按照 WHO 或国家指南完成至少 4 周的抗结核治疗，并同意在研究期间完成其余治疗或
- •（2）经结核病专科医生审查，在过去 5 年内记录有令人满意的根据 WHO 或国家指南的抗结核治疗的证据。
- •曾与活动性肺结核患者密切接触，且未接受根据 WHO 或国家指南进行的满意的抗结核治疗。
- •对人源化单克隆抗体显著过敏。
- •临床显著的多种或严重药物过敏，或严重的治疗后过敏反应(包括但不限于严重多形性红斑、线性免疫球蛋白 A [IgA]皮肤病、中毒性表皮坏死松解症和剥脱性皮炎)。
- •半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症等罕见遗传性问题。
- •既往接受过任何拮抗 GM-CSF 或其受体的治疗。
- •既往曾使用过任何 Janus 激酶(JAK) 抑制剂（试验性或已获批），包括但不限于托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、菲尔替尼和培非替尼。
- •在研究前、研究期间或研究的 8 周安全性随访期间，预期不依从药物和疫苗限制的受试者。禁用药物 / 治疗详细信息参见章节 6.5.2 中表 3，允许使用的药物 / 治疗详细信息参见章节 6.5.1 中表 2。
- •在随机化前最近 42 天内正在参加或曾经参与过涉及一种试验性研究治疗或任何其他类型医学研究的任何其他临床研究。
- •丙氨酸转氨酶(ALT)或者天冬氨酸转氨酶(AST) >1.5 倍的正常上限值(ULN)。
- •胆红素>1.5xULN(如果胆红素分级且直接胆红素<35%，则分离胆红素>1.5xULN 是可以接受的)
- •乙型肝炎病毒(HBV)检测呈阳性，定义为以下之一：
- •（1）乙型肝炎表面抗原(HBsAg)检测阳性，或
- •（2）乙肝核心抗体(HBcAb)阳性，且 HBV 脱氧核糖核酸(DNA)呈阳性。
- •筛选时丙型肝炎抗体检测呈阳性。对于因既往已痊愈疾病所导致的丙型肝炎抗体呈阳性的受试者，只有在确证丙型肝炎 RNA 检测结果呈阴性时才可入组本研究。
- •筛选时，血红蛋白≤9 g/dL；白细胞(WBC)计数≤3.0 x 109/L；血小板计数≤100 x 109/L；嗜中性粒细胞绝对值(ANC) <1.0 x 109/L；淋巴细胞计数≤0.75 x 109/L。
- •经研究者判断，筛选前 12 周内胸片异常，且具有临床意义。
- •妊娠或哺乳，或计划妊娠或开始哺乳的女性。
- •目前存在药物或酒精滥用或依赖，或在第 1 天之前 1 年内有药物或酒精滥用或依赖史。
- •对任何研究治疗或其中组成部分的过敏史，或研究者或医学监察员认为存在禁止受试者参与的药物或其它过敏史。
结局指标
主要结局
在第 12 周时达到 ACR20 的受试者比例
时间窗: 第 12 周
次要结局
- （由于字数限制，接上一个次要终点） 以下指标较基线的变化： （9）CDAI 总分。 （10）DAS28-CRP/DAS28-ESR。 （11）van der Heijde mTSS。(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- 第 12 周与安慰剂相比： （1）达到 CDAI 总分≤10 的受试者比例(CDAI LDA)。 （2）HAQ-DI 较基线变化值。(第 12 周)
- 第 12 周与托法替布对比非劣效： （1）达到 ACR20 的受试者比例。(第 12 周)
- 第 12 周(vs.安慰剂和 vs.托法替布)，第 24 周和第 52 周(vs.托法替布)，达到以下指标的受试者比例： （1）CDAI 总分≤10(CDAI LDA)。(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- （由于字数限制，接上一个次要终点） （2）CDAI 总分≤2.8(CDAI 缓解)。 （3）ACR20/50/70。(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- （由于字数限制，接上一个次要终点） （4）DAS28-CRP≤3.2 且 DAS28(ESR)≤3.2（DAS28 LDA)。(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- （由于字数限制，接上一个次要终点） （5）DAS28-CRP＜2.6 且 DAS28(ESR)＜2.6 (DAS28 缓解)。 （6）良好 / 中度的 EULAR 应答。 （7）ACR/EULAR 缓解。(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- （由于字数限制，接上一个次要终点） （8）无影像学进展定义为较基线变化 van der Heijde mTSS 评分≤0.5。(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- 第 12 周(vs.安慰剂和 vs.托法替布)、第 24 周和第 52 周(vs.托法替布)较基线变化： （1）HAQ-DI。 （2）关节炎疼痛评分 VAS。(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- （由于字数限制，接上一个次要终点） （3）SF-36 生理和心理成分得分，和维度得分。 （4）FACIT-疲劳。(第 12 周，第 24 周，第 52 周。)
- （1）AE、SAE 和 AESIs 的发生率。 （2）主要实验室参数较基线变化。 （3）NCI-CTCAE≥3 级血液学 / 临床化学异常的受试者比例。(研究期间)
- 安全性生物标志物终点 （1）GM-CSF 自身抗体浓度。 （2）抗-GSK3196165 抗体。(研究期间)
- 第 12、24 和 52 周时主要实验室参数较基线变化。(第 12、24 和 52 周)
研究者
向丹
葛兰素史克（中国）投资有限公司
研究点 (349)
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