评价 SIGX1094R 在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征、药效动力学特征和抗肿瘤活性及食物影响的 I 期临床研究

希格生科（深圳）有限公司2 个研究点分布在 1 个国家开始时间: 2024年10月24日

适应症

试验速览

阶段: 1 期
状态: 进行中（未招募）
发起方
试验地点: 2
主要终点: 单药剂量递增（Part A） 1. 安全性和耐受性: AE 和 SAE，实验室检查，生命体征、心电图、体格检查、ECOG 评分。 2. DLT、MTD 和 RP2D。

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

单药剂量递增研究（Part A）主要目的：评价不同剂量 SIGX1094R 在晚期实体瘤（局部晚期或转移性）患者中的安全性和耐受性；通过观察 SIGX1094R 在爬坡剂量范围内的剂量限制性毒性（DLT），探索最大耐受剂量（MTD），同时为确定 II 期推荐剂量（RP2D）提供支持。次要目的：评价在空腹条件下，SIGX1094R 单药和其主要代谢产物（M9）在晚期实体瘤（局部晚期或转移性）患者中单、多次口服给药的药代动力学（PK）特征；初步评价 SIGX1094R 单药在晚期实体瘤患者（局部晚期或转移性）中的疗效；初步评价药效学与疗效之间的关系。
单药食物影响研究及单药扩展研究（Part B）主要目的：评价食物对 SIGX1094R 单药在晚期实体瘤（局部晚期或转移性）患者中单次口服给药 PK 特征的影响。次要目的：进一步评价 SIGX1094R 在晚期实体瘤（局部晚期或转移性）患者中的抗肿瘤活性、安全性和耐受性；进一步评价药效学指标与疗效之间的关系。

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
主要目的: 单臂试验
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至无上限（—）
性别: All

入选标准

•能够理解本临床研究的程序和方法，并在充分了解后自愿同意参加并签署知情同意书（ICF）。
•签署 ICF 时的年龄为≥18 岁，男性或女性。
•单药剂量递增研究（Part A）及食物影响研究及单药扩展研究（Part B）：经组织学、细胞学或临床证实的晚期实体瘤（局部晚期或转移性）患者，没有可用的标准治疗，或在标准治疗中 / 后出现 PD，或不能耐受标准治疗。
•单药剂量递增研究（Part A）和食物影响研究（Part B）：根据 RECIST v1.1，至少有一个可评价的肿瘤病灶；如果没有可测量病灶，有可以评估的病灶，经研究者判断，允许入组。
•患者可提供治疗前的肿瘤标本（存档或新鲜活检样本）（根据患者意愿）。如果需要新鲜肿瘤组织活检，那些比肿瘤活检更具侵袭性的手术操作或重大风险的手术操作或容易引起患者死亡的手术操作或风险发生率为 2%或更高的手术操作（本机构），均不能使用。（肿瘤组织用于 pFAK 状态确认）。
•具有良好的器官功能，包括：
•肝功能（筛选检查前 7 天无保肝治疗史）：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN，天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（无肝转移）；如果有肝转移，ALT 和 AST ≤5×ULN；白蛋白≥30g/L。
•肾功能：肌酐清除率≥50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）。
•血液学（14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗；7 天内未接受过促红细胞生成素或血小板生成素治疗）：ANC ≥1.5×10^9/L，血小板（PLT） ≥ 100×10^9/L，血红蛋白（Hb）≥90 g/L。
•凝血功能：活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN，国际正常化比率≤1.5×ULN。
•育龄期女性患者，首次给药前 7 天内血妊娠试验结果为阴性，并承诺从筛查期开始到最后一剂研究治疗后 6 个月内采取充分有效的避孕或禁欲措施；男性患者承诺从筛查期开始到最后一剂研究治疗后 6 个月内采取充分有效的避孕或禁欲措施。

排除标准

•对 SIGX1094R 的活性成分或辅料成分过敏，或有严重过敏史者。
•首次给药之前 4 周内接受过细胞毒性化疗药物或小分子靶向药。注：对于丝裂霉素 C 或亚硝基脲类药物，要求洗脱 6 周；对于小分子靶向药、口服氟尿嘧啶类药物，要求洗脱 2 周或药物的 5 个 T1/2（以时间短者为准）。
•首次给药之前 4 周内接受过抗肿瘤的内分泌治疗、放疗、介入栓塞、射频、质子治疗、放射免疫疗法、免疫治疗或其他生物治疗（如果确定患者所用药物 / 治疗的 5 个 T1/2 <4 周，也可以以 5 个 T1/2 为准）。
•首次给药前 2 周内进行过国家批准的中药 / 中成药抗肿瘤治疗。
•首次给药前 4 周或 5 倍药物 / 疗法 T1/2 内接受过其它未上市的临床研究性药物或疗法（以时间长者为准）。
•既往接受过黏着斑激酶（FAK）抑制剂治疗。
•首次给药前 14 天内接受过强效或中效细胞色素 P450（CYP）3A4、CYP3A5 抑制剂；强效或中效 CYP3A4，CYP3A5 诱导剂；强效或中效转运蛋白 P 糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂。
•注：CYP 酶或转运体的抑制剂和诱导剂详见附录 7 或 https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
•首次给药前 14 天接受过抗酸药或胃酸抑制剂治疗的患者，且在研究期间不能停止治疗的患者。
•筛选时根据 CTCAE v5.0 评估的既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到≤1 级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、气喘、谷氨酰基转移酶（GGT）升高、碱性磷酸酶（ALP）升高、2 级周围神经毒性、甲状腺功能下降经激素替代治疗稳定后等）。
•筛选时存在有临床症状的中枢神经系统或脑膜转移，或有其他证据显示中枢神经系统或脑膜的转移性病变尚未得到控制，经研究者判断不适合入组的患者。注：有中枢神经系统转移或脑膜转移的患者，如果在第一次用药前治疗后无症状或处于稳定状态，可以考虑入组。
•有严重的神经系统或精神疾病史，包括癫痫、痴呆、中度至重度抑郁症等。
•有药物滥用史或依赖史。
•临床上有严重和未被控制的心血管疾病，包括：
•1）筛选时有严重的心律失常或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III 度房室传导阻滞等；
•2）首次给药前 12 个月内发生心肌梗死；
•3）首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、稳定型或不稳定型心绞痛放置支架、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他≥3 级的心脑血管事件；
•4）首次给药前 6 个月内有动脉或深静脉血栓，或在筛选时需要监测国际标准化比值（INR）或正在使用抗凝剂者；出血性疾病患者；活动性溃疡患者；曾经发生胃肠道出血穿孔患者。注：不需要治疗的浅静脉血栓患者可以考虑入组；在首次给药前 2 周内和用药期间能够停止抗凝剂的患者可以考虑入组；
•5）筛选时三次 12 导联心电图平均 Fridericia 法校正的 QT 间期（QTcF）>470 ms [注：QTcF 是根据 Fridericia 公式计算的，QTcF=QT/（RR^0.33）]；
•6）任何增加 QTc 间期延长的风险因素，例如不可纠正的低钾血症、遗传性长 QT 综合征，服用延长 QTc 间期的药物（主要是 Ia、Ic、III 类抗心律失常药物）；
•7）筛选时纽约心脏协会（NYHA）评分≥II 级的心衰；
•8）筛选时左心室射血分数（LVEF）<50%；
•9）高血压（定义为收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg），筛选时采用药物治疗尚未能稳定控制。
•筛选时药物不能稳定控制的高血糖症。
•首次给药前 6 个月内发生肺栓塞，或筛选时发生间质性肺炎。
•既往进行过异体干细胞移植、骨髓移植或重要器官移植。
•首次给药前 4 周内进行重要器官的手术（抽吸活检术除外）或重大创伤，或筛选时手术效果未恢复，或在研究期间计划择期进行大手术。
•存在无法控制的传染病、先天性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷综合征[人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）阳性]、梅毒（梅毒抗体阳性）、活动性乙肝[乙肝病毒（HBV）-脱氧核糖核酸（DNA）>500 IU/mL]；丙肝病毒（HCV）感染（HCV 抗体阳性，且 HCV 核糖核酸扩增定量检测阳性）。
•首次给药前 2 周内发生严重活动性感染，包括但不限于菌血症、严重肺炎等；首次给药前 2 周内发生需要接受静脉注射抗生素的活动性感染。
•经研究者判断可能影响药物吸收的情况，如吞咽困难、慢性腹泻或既往接受过小肠切除术等。
•患有活动性自身免疫性疾病的患者，如风湿病、类风湿等。
•研究者认为患者不适合参加本研究（如研究药物不符合患者的最大利益，患者有精神障碍，患者依从性差等）。

结局指标

主要结局

单药剂量递增（Part A） 1. 安全性和耐受性: AE 和 SAE，实验室检查，生命体征、心电图、体格检查、ECOG 评分。 2. DLT、MTD 和 RP2D。

时间窗: DLT：首次服药至第一个周期结束。其他指标：从基线至研究结束。

单药食物影响及扩展研究（Part B） 1. PK 特征（餐后）: Cmax、Tmax、T1/2、AUC0-t 等。

时间窗: D1-D10 天

次要结局

Part A 部分 1. PK 特征：Cmax、Tmax 等。 2. 疗效：ORR、PFS、OS 等。 3. 药效学指标与疗效的关系。(PK 特征：第 1 个治疗周期，C2D1、C3D1、...、CnD1 给药前。其他指标：从基线至研究结束。)
Part B 部分 1. 安全性和耐受性（空腹）：AE 和 SAE，生命体征、心电图、体格检查、ECOG 评分。 2. 疗效（空腹）：ORR、PFS、OS 等。 3. 药效学指标与疗效的关系。(从基线至研究结束。)

研究者

发起方

希格生科（深圳）有限公司

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