CTR20262893尚未招募1 期
靶向 CD19/BCMA 的嵌合抗原受体 T 细胞（SYS6063）注射液在复发难治性系统性红斑狼疮参与者中的Ⅰ期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 试验地点
- 7
- 主要终点
- 第一阶段（剂量递增阶段） 剂量限制性毒性（DLT）的发生频率和性质及所有不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）发生率 剂量递增阶段结束后，确定可用于剂量扩展阶段的推荐剂量
研究概览
简要总结
主要目的： 第一阶段（剂量递增阶段） 评估复发难治性系统性红斑狼疮参与者在输注 SYS6063 后的安全性和耐受性 确定 SYS6063 在复发难治性系统性红斑狼疮参与者中的后续推荐剂量 第二阶段（剂量扩展阶段） 初步评估 SYS6063 在复发难治性系统性红斑狼疮参与者中的有效性 次要目的： 评估 SYS6063 在复发难治性系统性红斑狼疮参与者中的有效性 初步评估 SYS6063 在复发难治性系统性红斑狼疮参与者中的 PK 特征 初步评估 SYS6063 的免疫原性 初步评估血清阳性参与者中特异性自身抗体（浓度的变化，以及输注后的免疫球蛋白类型） 评估输注 SYS6063 后生物标志物 评估 SYS6063 在复发难治性系统性红斑狼疮参与者中的安全性 其他目的： 评估 SYS6063 对疫苗的影响
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 69岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •签署知情同意书时，年龄≥18 周岁且≤69 周岁，男女不限
- •根据 2019 年欧洲抗风湿病联盟 / 美国风湿病学会（EULAR/ACR） 系统性红斑狼疮分类标准诊断为系统性红斑狼疮的患者
- •系统性红斑狼疮病史至少 6 个月。足量足疗程使用过至少两种不同作用机制的标准治疗方案（其中至少一种是生物制剂，对生物制剂等药物过敏、出现不能耐受如严重的注射部位反应、血象异常、肝肾功能损伤、反复发作的严重感染等无法继续使用者除外），但疾病仍处于活动状态或复发。标准治疗是指单独或联合稳定使用以下药物：抗疟药、皮质类固醇；免疫抑制剂（包括但不限于环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、来氟米特、他克莫司、环孢素、西罗莫司等）；靶向药物（包括但不限于贝利尤单抗、泰它西普、阿伏利尤单抗、利妥昔单抗、奥妥珠单抗、依库珠单抗等）
- •口服皮质类固醇（泼尼松或等效药物），剂量≥7.5 mg/天和≤20 mg/天。如与免疫抑制剂联合使用，无最低日剂量要求
- •筛选期检查符合：血抗核抗体（ANA）阳性，和 / 或抗双链脱氧核糖核酸（dsDNA）抗体阳性，和 / 或低补体血症（C3 和 / 或 C4 低）
- •筛选期系统性红斑狼疮疾病活动指数-2000（SLEDAI-2K）评分≥8 分
- •筛选期医师整体评估（PGA）>1.0
- •有生育能力的合格参与者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少 1 年内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素避孕药、屏障法或禁欲）。女性参与者应承诺末次回输后 1 年内不捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）用于辅助生殖，男性参与者应承诺末次回输后 1 年内不捐献精子用于辅助生殖
- •具有生育能力的女性必须在筛选时血清人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）检测为阴性
- •充分了解本临床试验，并自愿签署书面的知情同意书
排除标准
- •筛选前 8 周内需要进行血液透析、或高剂量皮质类固醇（泼尼松≥1.5 mg/kg/day 或等效糖皮质激素治疗≥14 天）进行治疗
- •筛选前 8 周内存在系统性红斑狼疮或非系统性红斑狼疮相关的中枢神经系统疾病或病变
- •筛选前 8 周内存在仍未控制的狼疮危象，经研究者评估不适合参与本研究
- •既往或筛选时患有非系统性红斑狼疮导致的血管炎或炎症性关节炎或皮肤病
- •已知对 SYS6063（包括其活性成份和辅料右旋糖酐 40）或研究中可能使用的药物（包括托珠单抗、司妥昔单抗）的任何成份有变态反应、超敏反应、不耐受或禁忌症者，或对抗生素严重过敏者，或既往发生过严重过敏反应的参与者
- •合并未得到控制且研究者认为可能增加参与者风险的重大慢性疾病
- •合并其他自身免疫性疾病，需要进行系统性治疗。注：经过治疗后甲状腺功能正常，且治疗剂量稳定的自身免疫性甲状腺疾病的患者除外
- •筛选期有严重的复发性感染，或研究者认为可能会影响患者参与的任何活动性感染
- •既往 5 年内恶性肿瘤病史或同时患有活动性恶性肿瘤。注：已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组
- •活动性肺结核参与者需排除，潜伏性结核参与者如自愿接受结核预防性治疗则可入组
- •重度肺功能损伤的参与者：用力肺活量（FVC%）＜45%
- •有严重的心血管疾病史，包括但不限于：
- •a) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；
- •b) 静息状态下，QTcF 间期延长（男性>460 msec，女性>480 msec，根据 Fridericia 公式校正）；
- •c) 首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他 3 级及以上心血管事件；
- •d) 左心室射血分数<50%；
- •e) 任何增加 QTc 延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长 QT 综合症、长 QT 综合症家族史或一级亲属中有小于 40 岁发生无法解释的猝死、使用任何已知可延长 QT 间期的合并药物；
- •f) 控制不良的高血压（筛选期收缩压≥160 mmHg 和 / 或舒张压≥100 mmHg）
- •a) 血液系统（检测前 7 天内没有输注过红细胞或血小板，未使用集落刺激因子，允许使用重组人红细胞生成素）：淋巴细胞绝对计数<0.5×109/L，中心粒细胞绝对值（ANC）<1.0×109/L，血小板<50×109/L，血红蛋白<80 g/L，狼疮病情活动所致除外；
- •b) 肝功能：总胆红素（TBIL）>2×ULN；丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶>3×ULN；
- •c) 肾功能：血肌酐>1.5×ULN，肌酐清除率（Ccr）<40 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）；
- •d) 凝血功能：国际标准化比值（INR）>1.5×ULN；
- •e) 肺功能：非吸氧状态下血氧饱和度<91%
- •筛选期检查有以下感染者：
- •a) 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性者；
- •b) 乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且 HBV-DNA 高于可测量下限或 1000 拷贝/mL（500 IU/mL）（以较低者为准），丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCV-RNA 高于可测量下限或 1000 拷贝/mL（以较低者为准）者，使用抗病毒药物后低于检测下限者应被排除；
- •c) 有人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性病史或筛选期 HIV 检测阳性；
- •d) 梅毒确证性试验阳性者
- •由研究者判断，在开始研究药物治疗前，需要进行肺孢子虫、单纯疱疹病毒（HSV）或水痘-带状疱疹病毒（VZV）的预防性治疗，但是由于个人意愿或个人身体因素等原因无法接受预防性治疗的参与者
- •潜在的疾病状况（包括实验室异常）经研究者判断为有临床意义并显著增加其参加本研究的风险
- •存在酒精或药物的滥用和依赖，经研究者判断可能依从性不足的个体
- •当前存在精神病性障碍影响依从性者
- •筛选前有原发性免疫缺陷病、器官或造血干细胞 / 骨髓移植史；或计划在试验期间进行移植
- •筛选前 4 周内有≥2 级（NCI-CTCAE v6.0）出血病史，或需要长期持续使用抗凝药物（如华法林、低分子肝素或 Xa 因子抑制剂等）治疗
- •签署知情同意书前 6 个月内有自杀想法史或证据，或前 12 个月内有任何自杀行为，研究者认为具有显著的自杀风险
- •此前接受过任何 CAR-T 治疗或基因治疗
- •在筛选期前 3 个月接受肾脏替代治疗，或在研究期间预计需要肾脏替代治疗
- •单采前 4 周内接受过静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换、血浆分离、血液透析
- •单采前 2 周内曾使用免疫抑制剂，如钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司、环孢素）、霉酚酸酯、来氟米特、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、西罗莫司等，单采前 4 周内曾使用环磷酰胺、甲氨蝶呤，单采前 8 周内曾使用新生儿 Fc 受体拮抗剂
- •单采前 6 个月曾使用利妥昔单抗、奥妥珠单抗，单采前 1 个月或药物 5 个半衰期（以时间长者为准）曾使用泰它西普、贝利尤单抗、阿伏利尤单抗、依库珠单抗等具有免疫调节功能的生物制剂
- •在单采前 4 周内接受过大手术或有创干预治疗的参与者。或在研究期间有计划接受系统或局部肿瘤切除术
- •单采前 4 周内接种过活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗
- •在筛选前 4 周或药物 5 个半衰期内（以时间长者为准）接受过任何研究性药物，或同时参加另外一项临床研究（除外：参与者参与的是观察性、非干预性的临床研究，或干预性临床研究已终止治疗）
- •研究者认为参与者存在其他原因而不适合参加本临床试验
结局指标
主要结局
第一阶段（剂量递增阶段） 剂量限制性毒性（DLT）的发生频率和性质及所有不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）发生率 剂量递增阶段结束后，确定可用于剂量扩展阶段的推荐剂量
时间窗: 试验期间
第二阶段（剂量扩展阶段） 评估首次给药后 3 个月（M3）达到系统性红斑狼疮应答指数 SRI-4 的参与者比例
时间窗: 试验期间
次要结局
- 给药后各访视点达到系统性红斑狼疮缓解定义（DORIS）的参与者比例(试验期间)
- 给药后各访视点达到系统性红斑狼疮应答指数 SRI-4（第二阶段除 M3 外）、SRI-5、SRI-6 的参与者比例(试验期间)
- 给药后各访视点达到狼疮低疾病活动度状态（LLDAS）的参与者比例(试验期间)
- 给药后各访视点系统性红斑狼疮疾病活动指数-2000（SLEDAI-2K）评分较基线变化及百分比(试验期间)
- 给药后各访视点达到基于 BILAG-2004 综合狼疮评估（BICLA）的参与者比例(试验期间)
- 给药后各访视点医师整体评估（PGA）评分较基线变化及百分比(试验期间)
- 给药后各访视点糖皮质激素剂量相对于基线的变化和百分比(试验期间)
- 给药后各访视点，24 小时尿蛋白较基线变化(试验期间)
- 给药后各访视点健康调查简表（SF-36）较基线变化值(试验期间)
- SYS6063 CAR+T 细胞和 CAR 基因拷贝的浓度和药代动力学（PK）参数（如适用），并同步分析 SYS6063 CAR+T 细胞表型，包括 CD4/CD8 比例，初始细胞，记忆细胞和效应细胞等细胞(试验期间)
- 抗 CAR 抗体发生率(试验期间)
- 给药后各访视点，抗核抗体、抗双链脱氧核糖核酸（dsDNA）抗体、C3、C4 较基线变化(试验期间)
- 给药后各访视点，免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA、IgE）较基线变化(试验期间)
- 外周血 B 淋巴细胞亚群（总 B 细胞、浆母 B 细胞、记忆 B 细胞等比例及绝对计数）(试验期间)
- 单细胞测序（如适用，仅对淋巴结样本）(试验期间)
- 血清细胞因子检测：白介素 - 6、白介素- 10、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等(试验期间)
- 血清炎性标志物：血 C 反应蛋白（CRP）、血清降钙素原（PCT）、血清铁蛋白（SF）(试验期间)
- 第一阶段：生命体征、体格检查、12 导联心电图、实验室检查和其他相关检查异常的发生率和严重情况(试验期间)
- 第二阶段：治疗期间出现的不良事件（TEAE）、严重不良事件（SAE）、生命体征、体格检查、12 导联心电图、实验室检查和其他相关检查异常的发生率和严重情况(试验期间)
- 评估 SYS6063 对疫苗接种后抗体的影响（如：乙肝疫苗）(试验期间)
研究者
研究点 (7)
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相似试验
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不适用
靶向 CD19 的人源化嵌合抗原受体基因修饰的 T 细胞治疗复发 / 难治性系统性红斑狼疮安全性和有效性的临床研究复发 / 难治性系统性红斑狼疮ChiCTR2600122319山东省齐鲁细胞治疗工程技术有限公司9
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