CTR20261200招募中1/2 期
一项评价注射用 KHN922 在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性的 I/II 期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 招募中
- 发起方
- 成都康弘生物科技有限公司
- 试验地点
- 25
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（DLT）
研究概览
简要总结
1.I 期： 主要目的： 评价 KHN922 治疗晚期实体瘤受试者的安全性与耐受性，确定剂量限制性毒性（Dose Limiting Toxicity，DLT）、最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose，MTD）和 II 期临床试验的推荐剂量（Recommended Phase II Dose，RP2D）。 次要目的： 评价 KHN922 在晚期实体瘤受试者中的药代动力学（Pharmacokinetics，PK）特征； 评价 KHN922 的初步疗效； 评价 KHN922 在晚期实体瘤受试者中的免疫原性。 探索性目的： 探索 KHN922 疗效相关的生物标志物。 2.II 期： 主要目的： 评价 KHN922 治疗晚期实体瘤受试者的疗效。 次要目的： 评价 KHN922 的安全性； 评价 KHN922 在晚期实体瘤受试者中的 PK 特征； 评价 KHN922 在晚期实体瘤受试者中的免疫原性。 探索性目的： 探索 KHN922 疗效相关的生物标志物。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 75岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •充分理解并自愿签署知情同意书，同意遵循方案要求；
- •年龄：≥18 岁且≤75 岁；
- •预期生存时间≥3 个月；
- •经病理组织学和 / 或细胞学确诊的不可切除的晚期实体瘤，标准治疗失败 / 难治，或没有 / 不适用标准治疗；
- •必须具有至少一处符合实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）v1.1 定义的可测量病灶（CT 和 / 或 MRI）；
- •美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分 0 或 1 分；
- •既往抗肿瘤治疗的毒性已经恢复至 NCI CTCAE v5.0 定义的≤1 级（本研究方案另有规定的实验室检查指标除外）；
- •筛选时骨髓储备和器官功能水平必须符合下列要求（检查前 2 周内未接受过输血、重组人促血小板生成素或集落刺激因子治疗）：
- •a)骨髓：中性粒细胞计数绝对值（Absolute Neutrophil Count，ANC）≥1.5×109/L，血小板计数（Platelet Count，PLT）≥100×109/L，血红蛋白（Hemoglobin，HGB）≥90g/L；
- •b)肝脏：TBIL≤1.5×正常上限（Upper Limit of Normal，ULN），AST 和 ALT 均≤3×ULN；对于有肝转移受试者，TBIL≤2×ULN，AST 和 ALT 均≤5×ULN；
- •c)肾脏：血清肌酐（Serum Creatinine，Scr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率（Creatinine Clearance Rate，Ccr）≥60mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算，见附录 3），尿蛋白<2+，或尿蛋白≥2+且 24 小时尿蛋白定量<1g；
- •d)国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR）≤1.5×ULN，凝血活酶时间（Prothrombin Time，PT）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time，aPTT）≤1.5×ULN；接受全剂量口服抗凝治疗的受试者必须保持稳定剂量治疗（即最短 14 天）；如受试者接受华法林治疗，则 INR 必须≤3.0 且无活动性出血（如，试验药物首剂给药前 14 天内无出血）；允许受试者接受低分子肝素治疗；
- •e)无严重心脏功能异常，左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）≥50%，（超敏）心肌肌钙蛋白（Cardiac Troponin，cTn）I 或 T<ULN，筛选期静息 QTcF≤480 msec。
- •对于处于育龄期、与未行绝育术的男性伴侣有活跃性生活的女性受试者，以及与处于育龄期的女性伴侣有活跃性生活的非绝育男性受试者，在研究治疗期间及末次给药后 6 个月内，受试者及其伴侣必须同意使用高效的避孕方法，并且必须同意在整个研究期间及末次给药后 6 个月内不冷冻或捐赠精子或卵子（育龄期的定义见 4.3.1 节）。
排除标准
- •怀孕或哺乳期的女性，或准备生育的女性或男性受试者；
- •首次给药前接受过以下治疗的受试者需排除：
- •a)首次给药前 4 周内接受过重大外科手术或预计需要在研究期间进行重大手术治疗；
- •b)首次给药前 4 周内接受过任意部位根治性放疗或胸部姑息性放疗，2 周内接受过除胸部外其它部位的姑息性放疗；
- •c)首次给药前 4 周内接受过大分子抗体类药物或细胞治疗；
- •已知 6 个月内存在不稳定型心绞痛、心肌梗死或充血性心力衰竭【纽约心脏学会（New York Heart Association，NYHA）分级 II-IV 级】病史或需要抗心律失常治疗的临床显著心律失常（稳定型心房颤动、阵发性室上性心动过速除外）；
- •首次给药前 14 天内存在需要引流的腹水或胸腔积液等浆膜腔积液病史。
- •因严重肺部原发性疾病或晚期恶性肿瘤并发症导致中重度呼吸困难者【改良呼吸困难指数（modified Medical Research Council，mMRC）量表 3/4 级】，或需要持续吸氧治疗，或急性发作期的慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD），或目前存在异常有临床意义的间质性肺疾病（Interstitial Lung Disease，ILD），或任何自身免疫性疾病 / 结缔组织病变（如：类风湿性关节炎、干燥综合征、结节病）累及肺部的受试者(经研究者判断肺部间质性病变稳定无明显用药风险的除外)；
- •首次给药前 2 周内有≥2 级的厌食、恶心、呕吐或腹泻者；
- •首次给药前 6 个月内有明显的活动性出血、肠梗阻或胃肠道穿孔史或其他严重的消化道疾病；
- •首次给药前 6 个月内新诊断出的需要治疗的血栓栓塞事件（控制稳定经研究者判断无心血管风险的下肢深静脉血栓或输液导管相关静脉血栓受试者允许纳入）；
- •在首次给药前 5 年内诊断为其他恶性肿瘤，以下情况除外：经过根治≥3 年的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌，和 / 或经过根治切除≥3 年的原位癌；
- •已知对 KHN922 的任何成分过敏，或已知对大分子蛋白制剂 / 单克隆抗体曾发生过≥3 级过敏反应，或既往使用伊立替康等拓扑异构酶 I 抑制剂药物时发生过≥3 级的与药物相关的 AE，经研究者判断已恢复且不影响 KHN922 毒性观察的除外；
- •受试者在首次给药前 2 周内或整个研究过程中需要使用强效细胞色素 P450（Cytochrome P450，CYP）3A4 抑制剂或诱导剂至少 14 天（本研究不允许使用强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂，CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的代表性例子列表见附录 5）；
- •人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）抗体阳性；活动性乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）［本研究 HBsAg 或 HBcAb 阳性受试者需要检测 HBV DNA，如果 HBV DNA > 500 IU/mL（或 2500 copies/ml）将排除。对于 HBsAg 或 HBcAb 阳性者，允许接受抗病毒治疗后达到 HBV-DNA ≤ 500 IU/ml（或 2500 copies/ml）后入组研究］；HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 高于可测量下限或 1000 拷贝/mL（以较低者为准）者；问诊受试者存在未经治疗或正在治疗的结核病（经规范抗结核治疗并经研究者确认已治愈者可纳入）；
- •曾接受同种异体细胞或实体器官移植手术的受试者；
- •首次给药前 2 周内存在活动性感染，需要静脉抗感染治疗者；
- •已知确诊吉尔伯特综合征的受试者；
- •在 KHN922 给药前 28 天内接种活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究过程中接种活疫苗或减毒活疫苗；
- •已知有精神类药物滥用史、酗酒史或吸毒史；
- •研究者认为可能影响研究的安全性、有效性评价的医疗状况（如：精神障碍），或可能妨碍定期随访的客观因素（如：家庭、地理因素）；
- •研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（DLT）
时间窗: 剂量限制性毒性观察期（D1-D21）
最大耐受剂量（MTD）
时间窗: 试验全周期
II 期临床试验的推荐剂量（RP2D）
时间窗: 试验全周期
治疗期间出现的不良事件（TEAE）
时间窗: 试验全周期
研究者评估的客观缓解率（ORR）
时间窗: 试验全周期
次要结局
- 药代动力学（PK）参数，包括总抗、ADC 及游离 playload 的峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、(试验全周期)
- 免疫原性：抗药抗体（ADA）和中和抗体（NAb）(试验全周期)
- 研究者评估的客观缓解率（ObjectiveResponseRate,ORR）、疾病控制率（Disease Control Rate,DCR）、起效时间（Time to Response，TTR）、(试验全周期)
- 不良事件：AE、SAE 的发生情况(试验全周期)
- 血药浓度-时间曲线下面积（AreaUnderCurve,AUC0-t）、AUCtau、终末消 除半衰期（Terminal Half-Life,t1/2）(试验全周期)
- 缓解持续时间（Duration of Remission,DoR）、无进展生存期（Progression Free Survival,PFS）和总生存期 （Overall Survival,OS）(试验全周期)
- 谷浓度（Ctrough）、稳态下药物谷浓 度（Cmin,ss）、稳态下药物峰浓度（Cmax,ss）等(试验全周期)
研究者
研究点 (25)
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