CTR20223134终止1 期
一项评价注射用 JS107 在晚期胰腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征的 I 期临床研究
未提供14 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 106 人开始时间: 2022年12月22日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 终止
- 入组人数
- 106
- 试验地点
- 14
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（DLT）发生率、不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度，有临床意义的实验室检查和其他检查的异常变化；
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
评价 JS107 单药及联合用药在 CLDN18.2 阳性的晚期胰腺癌患者中的安全性和耐受性； 探索最大耐受剂量（MTD）并确定Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）; 初步评估 JS107 单药及联合用药治疗 CLDN18.2 阳性的晚期胰腺癌的客观缓解率（ORR）; 评价 JS107 单药及联合用药在 CLDN18.2 阳性的晚期胰腺癌患者体内的药代动力学（PK）特征； 评价 JS107 单药及联合用药在 CLDN18.2 阳性的晚期胰腺癌患者体内的免疫原性； 初步评估 JS107 单药及联合用药治疗 CLDN18.2 阳性的晚期胰腺癌的其他有效性指标; 探索评价晚期胰腺癌受试者肿瘤组织中 CLDN18.2 表达水平与抗肿瘤疗效间的相关性； 探索晚期胰腺癌受试者接受 JS107 治疗后血清 CA199 的水平变化。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •受试者经充分知情同意后自愿参加本研究并签署书面知情同意书；
- •签署知情同意书时，年龄≥18 周岁且≤75 周岁，男女不限；
- •经组织学或细胞学确认的起源于胰腺导管上皮的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者，且符合以下要求：
- •a)单药研究和联合队列 3、4 和 5：纳入 CLDN18.2 阳性的既往接受过至少一线系统治疗失败的胰腺癌，辅助 / 新辅助末次治疗距离复发进展间隔≤6 个月的受试者可入组；其中队列 4 要求既往一线及以后的治疗未接受过 5-FU 类药物治疗，队列 5 要求既往一线及以后的治疗未接受过 GEM 治疗。
- •b)联合队列 1 和 2：纳入 CLDN18.2 阳性的既往未接受过系统性治疗的胰腺癌患者。既往接受过新辅助 / 辅助化疗的患者，要求末次化疗至肿瘤复发进展间隔时间大于 6 个月。（*CLDN18.2 阳性定义为经中心实验室确认的免疫组化检测（IHC）检测≥1%的肿瘤细胞 CLDN18.2 膜染色强度≥1+；CLDN18.2 的伴随诊断缺少公认的金标准和阳性阈值，CLDN18.2 阳性界值在研究过程中可根据实际疗效进行调整）
- •能够提供新鲜或存档的肿瘤组织（福尔马林固定、石蜡包埋[FFPE]的组织块或未染色的 FFPE 肿瘤组织切片）；
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0 分或 1 分；
- •至少有一个符合 RECIST v1.1 标准的可测量病灶；
- •任何既往治疗包括手术或放疗等导致的不良事件和 / 或并发症已经充分缓解，必须已缓解至 0 或 1 级（根据 NCI-CTCAE v5.0 标准）或研究者判断已稳定；任何等级的脱发 / 色素沉着以及其他治疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复且不影响研究给药 / 依从性及患者安全的情况除外；
- •良好的器官功能： 血液学（首次研究给药前 14 天内未接受过输血或集落刺激因子及促血小板生成素）：中性粒细胞计数≥1.5×109/L、血小板计数≥100×109/L、血红蛋白≥90g/L；肾功能：血清肌酐≤1.5 倍 ULN 和采用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率（CCr）≥50ml/min；肝功能：总胆红素≤1.5 倍 ULN 或≤3 倍 ULN（已知患 Gilbert 病的患者）、ALT/AST≤3 倍 ULN（无肝转移）或≤5 倍 ULN（如发生肝转移）、碱性磷酸酶≤3 倍 ULN（无肝及骨转移）或≤5 倍 ULN（如发生肝或骨转移）、白蛋白≥25g/L；凝血功能：国际标准化值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5 倍 ULN、且活化部分凝血活酶时间（aPPT）≤1.5 倍 ULN；
- •首次研究药物给药前 7 天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性且非哺乳期，并同意在研究药物使用期间以及末次给药后 6 个月内采用有效避孕措施（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂）。对于性伴侣为育龄期女性的男性受试者，必须同意在研究药物使用期间以及末次给药后 6 个月内采用有效避孕措施。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术；2）自然停经未持续连续的 24 个月（即在之前连续的 24 个月内的任何时间出现过月经；癌症治疗后闭经不排除有生育能力）。
排除标准
- •既往接受过针对 CLDN18.2 靶点的药物或其他治疗；
- •既往有对 JS107 任一组分或辅料（组氨酸、蔗糖、聚山梨酯 80 等），特瑞普利单抗任一成分或辅料（适用于联合队列 2 和 3），Nab-PTX（适用于联合队列 1、2），GEM（适用于联合队列 1、2 和 5）或 Nal-IRI 及 5-FU/LV（适用于联合队列 3）发生严重过敏者；
- •首次研究药物给药前 4 周内接受过放疗（除外针对局部病灶的姑息性放疗，但结束治疗需距离首次研究药物给药至少 2 周）、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等抗肿瘤治疗，或其他临床试验药物治疗。其中丝裂霉素和亚硝基脲类为首次研究药物给药前 6 周内，5-FU 类的口服药物如替吉奥、CAP 和小分子靶向药物为首次研究药物给药前 2 周内或药物的 5 个半衰期内（以时间较长者为准），有抗肿瘤适应症的中药为首次研究药物给药前 2 周内；
- •首次研究药物给药前 4 周内或 5 个半衰期内（以时间较短者为准）接受过任何单克隆抗体或抗体偶联物治疗（地舒单抗等除外）；
- •首次研究药物给药前 14 天内需要接受抗生素治疗的严重感染（>CTCAE 2 级），如需要住院治疗的严重肺炎、菌血症、感染合并症等；
- •首次研究药物给药前 5 年内患有本研究所治疗肿瘤以外的其他恶性肿瘤疾病（例外情况包括：治愈且在研究入选前 3 年内没有复发的恶性肿瘤；完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌；完全切除的任何类型的原位癌等）；
- •在研究药物首次给药前 6 个月内有胃肠道穿孔和 / 或瘘管病史、且经手术治疗未痊愈；当前不稳定或活动性消化道溃疡或合并其他高风险消化道出血疾病；存在胆道或幽门梗阻，或持续性反复呕吐（24 小时内呕吐≥3 次）；因肿瘤侵犯周围重要结构（如大血管、气管等）而存在较高的破裂出血或胃肠道 / 呼吸道瘘风险；
- •首次研究药物给药前 4 周内进行过主要脏器外科手术或出现过显著外伤；
- •首次研究药物给药前已知 2 个月内体重减少>10%（需考虑大量胸腹水变化）或其他指标显示重度营养不良
- •首次研究给药前 6 个月内出现以下情况：心肌梗死、严重 / 不稳定型心绞痛、纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）2 级以上心功能不全、有临床意义的室上性或室性心律失常以及症状性充血性心力衰竭，高血压危象或高血压性脑病；已知患有高血压、冠状动脉疾病、不满足上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数<50%的患者必须采用治疗医生判定的优化稳定医疗方案；
- •具有临床症状、体征或需要对症治疗的心包积液、胸腔积液或腹腔积液；
- •患者有控制不良的疼痛，且入组前疼痛未得到相对控制（近一周内存在疼痛数字评价量表（Numeric Rating Scale, NRS）评分＞3 分的疼痛），且因止痛引起的消化道症状未恢复至 CTCAE 0~1 级：对于进一步生长可能会导致患者出现功能障碍和 / 或难治性疼痛的病灶（如尚未压迫脊髓的硬膜外转移灶、广泛的胸腰椎骨破坏），在签署知情同意前需接受合适的局部治疗；
- •存在未经控制的或有症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移，可以表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和 / 或进展性生长：
- •a.影像学提示的无症状脊髓压迫，经专科医生评估为稳定，暂不需针对脊髓压迫进行处理的患者除外；
- •b.如果在筛选期扫描时检测到受试者出现新的无症状 CNS 转移，则必须接受放射治疗和 / 或 CNS 转移灶的手术，并且治疗后稳定维持至少 4 周。入选前需再次进行额外的脑部扫描；
- •c.对于接受过 CNS 转移治疗，筛选期间影像学检查显示已稳定≥4 周，且在首次研究给药前已停止全身性激素治疗（剂量＞10mg/天的泼尼松或其它等疗效激素）＞4 周者除外。
- •已知人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）中至少一项活动性感染者，有活动性结核、活动性梅毒的患者。以下情况可入选本研究：a) 人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）阴性；b) 乙肝表面抗原（HBsAg）阴性；若 HBsAg 和 / 或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性的情况下，乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA）低于 1000IU/mL；c) 丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）阴性；HCV Ab+的患者需要进行 HCV RNA 检测，且只有 HCV RNA 阴性时才有资格参加本研究。
- •已知异体器官移植或异体造血干细胞移植史；
- •存在严重的心理或精神异常，影响受试者参加本临床研究的依从性；
- •患有特发性肺纤维化、药物诱导的肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎）、有临床症状或需要类固醇治疗的放射性肺炎、活动性肺炎或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病者；
- •患有自身免疫性疾病或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、与抗磷脂综合征有关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎；以下情况除外：a）甲状腺功能减退，接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗；b）接受稳定的胰岛素治疗方案后得到控制的 I 型糖尿病；c）无需全身治疗的皮肤病，如银屑病、白癜风等；（仅适用于联合队列 2 和 3）
- •患有免疫缺陷疾病或需要其他形式的慢性免疫抑制治疗者，或在首次研究药物给药前 14 天内或药物的 5 个半衰期内（以较长时间为准）接受过全身性免疫调节药物治疗（包括但不限于干扰素或 IL-2），或首次研究药物给药前 14 天内接受过系统性糖皮质激素治疗（每日接受>10 mg 的泼尼松或等效糖皮质激素）或其他系统性免疫抑制治疗；（仅适用于联合队列 2 和 3）
- •首次研究药物给药前 14 天内接种过任何活疫苗（例如针对传染性疾病的流感疫苗、水痘疫苗等）；（仅适用于联合队列 2 和 3）
- •经研究者判断有其他不适于参与研究的情况。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（DLT）发生率、不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度，有临床意义的实验室检查和其他检查的异常变化；
时间窗: 试验过程中
基于实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评估的客观缓解率（ORR）
时间窗: 试验过程中
MTD 和 RP2D
时间窗: 试验过程中
次要结局
- 免疫原性：JS107 和特瑞普利单抗（联合用药研究适用）的抗药抗体（ADA）和 / 或中和抗体（Nab）发生率（如适用），ADA 阳性样本的滴度；(试验过程中)
- PK 特征：JS107 偶联抗体、 JS107 总抗体及游离小分子药物微管蛋白抑制剂（MMAE）的血药浓度 PK 参数，包括但不限于达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、谷浓度（Ctrough）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t 和 AUC0-inf）、消除半衰期（t1/2）、清除率（CL）、平均滞留时间（MRT）、稳态表观分布容积（Vss）（如适用）、稳态峰浓度（Css, max）（如适用）、稳态谷浓度（Css, min）（如适用）、稳态药时曲线下面积（AUCss）（如适用）、蓄积比（Rac）（如适用）等；特瑞普利单抗（联合用药研究适用）的血药浓度。(试验过程中)
- 缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）(试验过程中)
研究者
丁小红
上海君实生物医药科技股份有限公司
研究点 (14)
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