临床试验/CTR20210074

CTR20210074已完成2 期

一项评价 MK-3655 有效性和安全性的 2b 期随机对照研究

未提供156 个研究点分布在 10 个国家目标入组 12 人开始时间: 2021年1月21日

试验速览

阶段: 2 期
状态: 已完成
入组人数: 12
试验地点: 156
主要终点: AEs 因 AE 终止研究干预

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

暂无简介。

详细描述

研究的主要目标之一是证明 MK-3655 在治疗肝硬化前期 NASH 患者中的有效性。主要有效性终点是治疗 52 周后 NASH 消退且无纤维化恶化。关键次要有效性终点是评估治疗 24 周后通过 MRI-PDFF 测得的 LFC 相对于基线的相对减少百分比均值。以及通过 AE，生命体征，实验室检测等对比安慰剂，评估 MK-3655 的安全性和耐受性。

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
分配方式: 随机化
干预模型: 平行分组
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至 80岁(最大年龄)（—）
性别: All
接受健康志愿者: 否

入选标准

•根据在访视 1/筛选前≤6 个月进行的肝脏活检，具有组织学确诊的 NASH。如果在访视 1/筛选前≤6 个月没有可接受的活检可用，则将在访视 3/肝脏活检时进行肝脏活检。研究入组的组织学标准包括：
•NAS≥4 且每个组成部分评分≥1 分（脂肪变、气球样变和肝小叶炎症），
•NASH CRN 纤维化评分为 2 期或 3 期。
•访视 2/MRI-PDFF 时评估 MRI-PDFF≥8%。
•注：既往在访视 1/筛选前≤2 个月进行的肝脏 MRI-PDFF 影像学检查结果，如果由同一符合研究资质的影像中心提供，且检查按照本研究的研究中心影像学检查手册要求进行，则可接受用于确定研究入选资格的 LFC %。
•在访视 1/筛选时基线 MELD-Na 评分≤12。
•在签署 ICF 时，是 18-80 岁（在日本和中国台湾地区为 20-80 岁[附录 7]）的男性或女性。
•在访视 1/筛选时 BMI≥25 kg/m2 且≤50 kg/m2。
•在访视 1/筛选之前至少 3 个月体重稳定（基于自我报告），定义为体重增加或减少≤5%。
•注：对于在访视 1/筛选之前进行基线肝脏活检的受试者，体重必须在该肝活检日之前稳定至少 3 个月，直至访视 1/筛选。
•有 T2DM 病史但通过饮食或稳定剂量的 AHAs 得到控制，在访视 1/筛选时 A1C≤9.5%。
•注：请参见第 5.2 节-排除标准和表 1 有关允许的 AHA 及其相关的稳定的定义。
•根据访视 1/筛选时 3 次测量的平均值，收缩压≤ 160 mmHg，舒张压≤ 90 mmHg（坐位休息至少 10 分钟后），或在启动或调整抗高血压药物的情况下，在访视 5/随机分组（第 1 天）前认为血压可能低于这些限值。
•注：建议研究者在访视 5/随机分组前根据现行指南进行最大程度的血压控制。
•受试者可以启动或调整血压药物，如果在访视 5/随机分组时重复血压测量值符合入选标准，则入组。
•1 周后可重新安排一次随机分组，以尽量符合访视 5/随机分组血压要求。如果在重新安排的访视中，受试者仍然不符合访视 5/随机分组血压入选要求，则将被视为筛选失败。
•所有受试者都必须符合访视 5/随机分组时的血压入选要求。
•愿意并且能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究流程。
•男性受试者使用的避孕方法应符合当地关于参加临床研究的避孕方法的法规。
•如果受试者为未怀孕或未哺乳女性，并且至少符合以下条件之一，则有资格参与本研究：
•在干预期间和研究干预末次给药后至少 16 周内，采取使用者依赖性低的高效避孕方法（每年失败率 < 1%），或以戒异性性交作为其首选和常规生活方式（长期和持续禁欲），如附录 5 所述。研究者应评估避孕方法失败（即，不遵守、最近开始）的可能性与研究治疗首次给药的关系。女性使用的避孕方法应与当地法规对参加临床研究的避孕方法的要求相符。
•研究干预首次给药前 24 小时内进行高灵敏妊娠检测（根据当地法规要求选择尿液或血清检测），并且结果为阴性。如果尿检不能确定为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验的结果为阳性则必须排除受试者。研究治疗期间和之后的妊娠试验检测的其他要求见第 8.3.10 节。
•在研究干预期间和研究干预末次给药后至少 16 周内不得母乳喂养。
•研究者已审查了受试者的病史、月经史和最近的性行为，以降低入选未检测到早孕的女性的风险。
•受试者（法定代表，如适用）提供了本研究记录在案的知情同意书。受试者还可能会提供对 FBR 的知情同意。但是，不参与 FBR 的受试者也可参与主体研究。

排除标准

•肝脏活检中存在肝硬化。
•签署 ICF 前有恶性肿瘤史，除非已有 5 年以上无瘤期，或签署 ICF 前因活动性或疑似恶性肿瘤正在接受评估，经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或者原位宫颈癌除外。
•在访视 1/筛选前 5 年内（含）有减肥手术史（Roux-en-Y 胃旁路手术、袖状胃切除术、胃束带）。
•注：对于在访视 1/筛选之前已获得基线肝脏活检的受试者，该活检之前≤5 年必须没有减肥手术史，直至访视 1/筛选。
•在签署≤ICF 前 3 个月进行了大手术，或者在研究期间计划进行大手术。
•注：在访视 1/筛选前≤3 个月接受过小手术且完全康复的受试者或计划进行小手术的受试者可参与研究。小手术定义为涉及局部麻醉的外科手术。
•6.有以下病史或证据：
•甲状腺功能亢进，并且目前正在接受治疗。
•甲状腺功能减退，并且正在接受甲状腺激素替代治疗，在访视 1/筛选前至少 12 周内未达到稳定剂量。
•注：对于符合该排除标准的受试者，可在稳定剂量的甲状腺替代治疗至少 12 个月后再次进行筛选。
•除肝脏疾病外，还存在明显的全身性或重大疾病，包括最近发生（访视 1/筛选前≤6 个月）的充血性心力衰竭（美国心脏协会的纽约心脏病协会（NYHA）功能分类 III-IV 级）、不稳定型冠心病、动脉血运重建、肺病、肾功能衰竭、卒中、短暂性脑缺血发作或器官移植。
•对 IMP 中的任何活性成分或辅料的已知过敏史。
•在访视 1/筛选前≤2 个月经历过任何骨创伤、骨折或骨手术。
•在访视 1/筛选时有骨质疏松症病史或需要使用排除标准#18 中所列类别的骨活性药物治疗的适应症。
•注：如果在完成访视 1/筛选后发现需要使用排除标准#18 中所列类别的骨活性药物治疗的适应症，则受试者不会被排除在研究参与之外。这包括在安慰剂导入期间通过 DXA 成像诊断为骨质疏松症的任何受试者（见第 4.3.3 节）。
•在访视 1/筛选前≤24 个月，有连续超过 3 个月的大量饮酒史或既往史。大量饮酒被定义为女性平均每周约 7 份标准酒精性饮品，男性平均每周约 14 份标准酒精性饮品。一份标准酒精性饮品被定义为任何含有 14 g 纯酒精的饮料，或根据当地指南的定义。
•注：对于在访视 1/筛选之前进行了基线肝脏活检的受试者，在该肝脏活检日之前≤24 个月必须无连续 3 个月以上上述大量饮酒史，直至访视 1/筛选。
•无法可靠地定量饮酒量。
•最近有药物滥用史（定义为≤3 年）或在访视 1/筛选时正在使用娱乐性药物或违禁药物。
•根据研究者的意见，患有已知的精神病或任何其他认知障碍，这将会干扰受试者与研究要求合作的能力。
•根据临床访谈和 C-SSRS 上的回答，研究者认为受试者存在即将发生自我伤害或伤害他人的风险。如果受试者在过去 2 个月内报告自杀意念与意图、有或无计划或方法自杀（例如，C-SSRS 上的自杀意念评估中对项目 4 或 5 有积极回应）或过去 6 个月有自杀行为，则必须将其排除在外。更多详情参见第 8.3.10.1.1 节。
•PHQ-9 的总评分>12（参见第 8.3.10.1.2 节）。
•注：如果受试者在 PHQ-9 的问题#9 中得分≥1（见附录 11），但该受试者对 C-SSRS 的所有问题都回答“否”，则研究者必须核对其中的不一致以确定受试者的研究资格。
•正在接受或曾接受过以下药物治疗：
•在访视 1/筛选前<12 个月内：
•噻唑烷二酮类（即吡格列酮，罗格列酮）
•试验性 PPAR-γ激活剂（如，lanifibranor）
•FXR 激动剂（例如，奥贝胆酸、cilofexor [GS-9674]、tropifexor [LJN452]）
•FGF21 类似物（如，pegbelfermin [BMS-986036]、efruxifermin [AKR-001]、BIO89-100）
•Aldafermin（NGM 282）
•BFKB8488A（KLB/FGFR1c 活化抗体）
•注：对于在访视 1/筛选前进行了基线肝脏活检的受试者，在该肝脏活检日前≤12 个月直至访视 1/筛选期间禁止使用这些药物。
•在访视 1/筛选前<6 个月内：
•L-鸟氨酸 L-天冬氨酸
•甲状腺激素受体β激动剂，包括 resmetirom（MGL-3196）和 VK2809
•DGAT2 抑制剂，包括 PF-06865571 和 ION224
•ACC 抑制剂，包括 firsocostat（GS-0976）和 PF-05221304
•注：对于在访视 1/筛选前进行了基线肝脏活检的受试者，在肝脏活检日期前≤6 个月至访视 1/筛选期间禁止使用这些药物。
•正在使用或在访视 1/筛选前 24 个月内已经使用下列类别的骨活性药物进行治疗。
•选择性雌激素受体调节剂（雌激素受体激动剂 / 拮抗剂）
•甲状旁腺素（PTH）和 PTH 类似物
•注：如果在完成访视 1/筛选后根据所确定的适应症而开始使用这些类别的药物，则受试者不会被排除在研究参与之外。这包括在安慰剂导入期间通过 DXA 成像诊断为骨质疏松症的任何受试者（见第 4.3.3 节）。
•在访视 1/筛选前≤6 个月接受过 NAFLD 治疗或使用过相关药物：
•化疗药（即 5-氟尿嘧啶、他莫西芬、伊立替康、顺铂与天冬酰胺酶）
•剂量高于激素替代或避孕所用剂量水平的雌激素
•四环素（高剂量静脉给药）
•在研究治疗干预给药期间，应避免接受具有肝毒性的药物（即产品说明书中警告具有肝毒性的药物）。
•对乙酰氨基酚最大允许剂量为 4000 mg/天。
•对于在访视 1/筛选前进行了基线肝脏活检的受试者，在肝脏活检日前≤6 个月直至访视 1/筛选期间禁止使用这些药物。
•正接受治疗，或可能需要≥14 天连续治疗，或多个疗程药理学剂量的皮质类固醇（如 5 mg 泼尼松或其他同等剂量糖皮质激素）。
另有 15 项未显示

结局指标

主要结局

AEs 因 AE 终止研究干预

时间窗: 52 周

使用 NASH CRN 评分系统评估 NASH 消退（定义为炎症评分为 0-1，气球样变评分为 0，以及任何等级的脂肪变性）且无纤维化恶化（通过盲态独立中心审查[BICR]进行评价）。

时间窗: 52 周

次要结局

通过 MRI-PDFF 测量的 LFC（%）（通过 BICR 进行评价）。(24 周)
使用 NASH CRN 评分系统评估的纤维化改善≥1 个分期且没有脂肪性肝炎恶化（定义为气球样变、炎症或脂肪变评分没有增加）（通过 BICR 进行评价）。(52 周)
使用 NASH CRN 评分系统评估的 NAS 改善≥2 分、炎症或气球样变改善≥1 分且没有纤维化恶化（通过 BICR 进行评价）。(52 周)

研究者

发起方

未提供

责任方

Sponsor

主要研究者

王文婕

Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc./Biotechnologines farmacijos centras，Biotechpharma UAB/Werthenstein BioPharma GmbH/默沙东研发（中国）有限公司

研究点 (156)

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