CTR20250235Active, not recruitingPhase 1
评估 ZM001 注射液治疗难治性的系统性红斑狼疮患者的安全性和有效性的 I 期临床研究
Not provided1 site in 1 country18 target enrollmentStarted: February 12, 2025
Conditions
Drugs
Trial Snapshot
- Phase
- Phase 1
- Status
- Active, not recruiting
- Enrollment
- 18
- Locations
- 1
- Primary Endpoint
- ZM001 回输后 28 天内与 ZM001 回输相关的不良事件发生率，异常有临床意义的生命体征、心电图、实验室检查检查的类别、频率、严重程度，包括剂量限制性毒性
Study Overview
Brief Summary
No summary available.
Detailed Description
主要目的：评估 ZM001 治疗难治性系统性红斑狼疮患者的安全性并确定 ZM001 的Ⅱ期推荐剂量（RP2D） 次要目的：ZM001 回输后对受试者临床疾病活动性的影响、受试者生活质量变化、抗药抗体情况及药代动力学和药效学特征
Study Design
- Study Type
- 安全性和有效性
- Allocation
- 非随机化
- Intervention Model
- 单臂试验
- Primary Purpose
- 评估zm001治疗难治性系统性红斑狼疮患者的安全性并确定zm001的ⅱ期推荐剂量（rp2d）
- Masking
- 开放
Eligibility Criteria
- Ages
- 18岁(最小年龄) to 70岁(最大年龄) (—)
- Sex
- All
- Accepts Healthy Volunteers
- No
Inclusion Criteria
- •根据 2019 年欧洲抗风湿病联盟 / 美国风湿病学会（EULAR/ACR）SLE 分类标准，诊断为系统性红斑狼疮的受试者
- •本试验入组难治性系统性红斑狼疮患者，对难治性患者的既往治疗史要求如下：
- •a. 筛选之前需接受过充分的标准治疗剂量的糖皮质激素联合免疫抑制剂 / 免疫调节剂和 / 或至少一种生物制剂联合方案治疗至少 2 个月，且剂量稳定>2 周，疾病仍然处于中重度活动状态。
- •b. 免疫抑制剂和生物制剂需满足如下要求：
- •免疫抑制剂：至少用过环磷酰胺、霉酚酸类、硫唑嘌呤、钙调神经磷酸酶抑制剂类中的一种或多种；
- •生物制剂：至少用过贝利尤单抗、泰它西普、利妥昔单抗中的一种或多种；
- •口服糖皮质激素必须满足如下要求：
- •泼尼松（或等效药物）≥7.5 mg/天，且≤60 mg/天；
- •当与免疫抑制剂和 / 或生物制剂联合使用时，糖皮质激素无每日最小剂量要求
- •筛选期时符合：抗核抗体(ANAs)阳性或抗 dsDNA 抗体阳性或抗 Smith 抗体阳性
- •筛选时 SLEENA-2K≥7 分或合并重要脏器，如重度免疫性血小板减少（血小板＜30×10^9/L 或＜50×10^9/L 伴出血倾向）等
- •年龄 18 岁-70 岁（包括边界值），男女不限
- •育龄妇女在试验开始前血妊娠试验阴性，并同意在试验期间直至最后一次随访采取有效的避孕措施者；伴侣具有生育能力的男性受试者同意在试验期间直至最后一次随访采取有效的避孕措施
- •单采前 3 天内血细胞分析：
- •血红蛋白（Hemoglobin, Hb）≥80g/L；
- •中性粒细胞（Absolute neutrophil count, ANC)）≥1.5×10^9/L；
- •血小板（Platelet count, PLT）≥20×10^9/L；
- •淋巴细胞绝对数≥0.6×10^9/L，淋巴细胞百分比≥10%
- •肝、肾、心、肺功能、凝血功能满足以下要求：
- •肌酐清除率≥40ml/min 或血清肌酐≤1.5×正常值上限（upper limit of normal ,ULN）；
- •ALT、AST≤2.5×ULN，总胆红素≤1.5×ULN（对于患有吉尔伯特氏综合征的受试者，ALT、AST≤5×ULN，总胆红素≤3×ULN）；
- •国际比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
- •左心室射血分数≥50%；
- •非吸氧状态下指脉血氧饱和度>92%
- •血管通路足以进行细胞采集，对于已有中心静脉导管的患者管路可用
- •本人或法定监护人同意参加本试验并签署知情同意书者
Exclusion Criteria
- •既往或筛选时有非狼疮导致的临床意义的 CNS 疾病，例如惊厥发作、癫痫、癫痫性发作、脑血管病（缺血 / 出血）、脑水肿、可逆性后部白质脑病、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征、脑炎、CNS 血管炎或精神疾病。狼疮所致的癫痫，在筛选期前 1 年内稳定无发作也可筛选
- •筛选前 2 个月内需要进行血液透析、或高剂量皮质类固醇（泼尼松≥1.5 mg/kg/day 或等效糖皮质激素治疗≥14 天）进行治疗
- •筛选前 2 个月内存在仍未控制的狼疮危象，经研究者评估不适合参与本研究
- •有压迫症状且经治疗后无法控制的大量浆膜腔积液（如胸腔积液、腹腔积液）
- •开始筛选前 2 年内，需要系统性免疫抑制剂治疗的除 SLE 以外的其他活动性自身免疫性疾病（如克罗恩病、类风湿性关节炎）
- •既往接受过或正等待造血干细胞 / 骨髓移植或器官移植的患者
- •既往接受过基因修饰细胞治疗者，如 TCR-T 治疗，CAR-T 治疗等
- •筛选前 4 周内使用任何其他 SLE 的临床研究药物。但研究治疗期间无效或疾病进展，并且在筛选前已至少经过 3 个半衰期则允许入组
- •筛选前 30 天内有≥2 级出血病史，或需要长期持续使用抗凝药物（如华法林、低分子肝素或 Xa 因子抑制剂等）治疗
- •细胞采集前 14 天内进行过血浆置换、血浆分离、血液透析、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）
- •细胞采集前 5 天内使用刺激骨髓造血细胞生成药物者
- •筛选前 6 周内接种过活疫苗或减毒活疫苗
- •活动性乙型肝炎或丙型肝炎病毒，定义为：乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且外周血 HBV-DNA 检测高于检测下限的受试者（HBsAg 阳性但外周血 HBV-DNA 检测低于检测下限按《慢性乙型肝炎防治指南 2022 版》，在研究药物首次用药前至少需进行至少 4 周的抗病毒治疗，在研究过程中持续进行抗病毒治疗 6-12 个月，同时需要可每 1~3 个月监测 HBV DNA、HBsAg 和 ALT 水平）；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血 HCV-RNA 检测高于检测下限；HIV 抗体阳性；梅毒抗体阳性
- •活动性 EB 病毒和巨细胞病毒，定义为：EB 病毒血清中 IgM 抗体阳性或 IgM 抗体阴性但 EBV-DNA 高于正常值的受试者；巨细胞病毒（CMV）血清中 IgM 抗体阳性或 IgM 抗体阴性但 CMV-DNA 高于正常值的受试者
- •存在慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、有临床意义的肺功能检查异常
- •药物控制不佳的高血压（收缩压>160mmHg 和 / 或舒张压>90mmHg）或在开始筛选前 6 个月内有以下任何一种心血管疾病的病史：长 QTc 综合征或 QTc 间期>480 ms；完全性左束支传导阻滞，II 度/III 度房室传导阻滞；需要药物治疗的严重、未控制的心律失常；慢性充血性心力衰竭病史且 NYHA≥3 级（参考附件 2）在筛选前 6 个月内心脏射血分数低于 50%；CTCAE ≥3 级的心脏瓣膜病；在筛选前 6 个月内出现心肌梗死、心脏血管成形术或支架置入术、不稳定型心绞痛、严重的心包疾病病史或其他有临床意义的心脏疾病
- •开始筛选前 6 个月内有症状性深静脉血栓形成或肺栓塞史
- •既往 5 年内或同时患有其他未治愈的恶性肿瘤，原位宫颈癌、皮肤基底细胞癌、乳腺导管原位癌除外
- •需要静脉注射抗菌药物控制的或不可控的感染（真菌、细菌、病毒或其他），对于单纯性尿路感染以及细菌性咽炎，如果研究者评估通过治症治疗可以控制，则可以入组
- •由研究者判断受试者存在任何影响遵守方案的因素，或不愿意或不能遵守研究方案中所要求的程序
Outcomes
Primary Outcomes
ZM001 回输后 28 天内与 ZM001 回输相关的不良事件发生率，异常有临床意义的生命体征、心电图、实验室检查检查的类别、频率、严重程度，包括剂量限制性毒性
Time Frame: 回输至回输后 28 天
ZM001 回输后 28 天内与 ZM001 回输相关的不良事件发生率，异常有临床意义的生命体征、心电图、实验室检查检查的类别、频率、严重程度，包括剂量限制性毒性
Time Frame: 回输至回输后 28 天
Secondary Outcomes
- ZM001 回输后 12 周/24 周达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS）的受试者比例(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周达到疾病缓解（DORIS）的受试者比例(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周 SLEDAI-2K 评分较基线变化值(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周英岛狼疮评定组指数（BILAG-2004）较基线变化值(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周临床医师的总体判断（PGA）较基线变化值(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLE-DAS）较基线变化值(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周达到 SLE 应答指数 4（SRI-4）的受试者比例(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后其他时间点，如第 4、8、16、20、36、48、72、96 周上述第 1-7 条中各个指标较基线的变化值(回输至回输后 96 周)
- ZM001 回输后 12、24、48、72 周生活质量（SF-36）较基线变化值(回输至回输后 72 周)
- ZM001 回输后免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA、IgE）和抗体（抗 ds-DNA 抗体、抗核抗体 ANA、补体 C3、C4）水平的变化(回输至回输后疾病进展、失访或死亡)
- ZM001 回输后，CAR-T 细胞在患者外周血中的达峰时间（Tmax）、扩增峰值（Cmax）、曲线下面积（AUC）以及存留时间(回输至回输后疾病进展、失访或死亡)
- ZM001 回输后 12 周/24 周英岛狼疮评定组指数（BILAG-2004）较基线变化值(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周临床医师的总体判断（PGA）较基线变化值(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS）的受试者比例(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周达到疾病缓解（DORIS）的受试者比例(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周 SLEDAI-2K 评分较基线变化值(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLE-DAS）较基线变化值(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后 12 周/24 周达到 SLE 应答指数 4（SRI-4）的受试者比例(回输至回输后 24 周)
- ZM001 回输后其他时间点，如第 4、8、16、20、36、48、72、96 周上述第 1-7 条中各个指标较基线的变化值(回输至回输后 96 周)
- ZM001 回输后 12、24、48、72 周生活质量（SF-36）较基线变化值(回输至回输后 72 周)
- ZM001 回输后免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA、IgE）和抗体（抗 ds-DNA 抗体、抗核抗体 ANA、补体 C3、C4）水平的变化(回输至回输后疾病进展、失访或死亡)
- ZM001 回输后，CAR-T 细胞在患者外周血中的达峰时间（Tmax）、扩增峰值（Cmax）、曲线下面积（AUC）以及存留时间(回输至回输后疾病进展、失访或死亡)
- ZM001 回输后外周血中 CD19+B 细胞水平及主要 B 细胞功能亚群（初始 B 细胞、记忆 B 细胞、类别转换 B 细胞）变化与疾病活动度降低的相关性(回输至回输后疾病进展、失访或死亡)
Investigators
吴非
厦门再妙生物科技有限公司
Study Sites (1)
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