临床试验/CTR20253477

CTR20253477招募中1 期

一项评价 JMKX005425 片在微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷型晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的开放、多中心 I 期临床研究

上海济煜医药科技有限公司 / 浙江杭煜制药有限公司6 个研究点分布在 1 个国家开始时间: 2025年9月11日

适应症

试验速览

阶段: 1 期
状态: 招募中
发起方
试验地点: 6
主要终点: 不良事件（ AE）的发生率、类型和严重程度；具有临床意义的生命体征、体格检查、美国东部癌症协作组（ ECOG）评分、实验室检查、心电图等。 MTD/RED 和剂量限制性毒性（DLT）。

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

【主要目的】评价 JMKX005425 片在 MSI-H 或 dMMR 晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性。确定其 MTD）和 / 或 RED。【次要目的】评价 JMKX005425 片的 PK 特征；评价 JMKX005425 片在 MSI-H/ dMMR 晚期实体瘤受试者中的初步疗效。【探索性目的】探索 JMKX005425 片给药剂量 / 暴露量与安全性 / 有效性之间的相关性,代谢和排泄情况；评估不同剂量 JMKX005425 片对 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤受试者心电图参数的影响；探索肿瘤评估时肿瘤组织中 PD 指标较基线的变化及其与 JMKX005425 片给药剂量、有效性的相关性；回顾性分析由中心实验室确认的 MSIH/dMMR 状态；探索预测性生物标志物与 JMKX005425 片有效性的相关性分析；探索 PBMC 中 γ -H2AX 和 WRN 在基线水平以及给药后较基线水平的变化，以及γ -H2AX 和 WRN 给药后较基线水平的变化与 JMKX005425 片给药剂量 / 暴露量的相关性分析；

研究设计

研究类型: Interventional
主要目的: 单臂试验
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁至 80岁（—）
性别: All

入选标准

•在筛选程序开始之前受试者应充分知情并自愿签署书面知情同意书（ICF）。
•年龄≥18 周岁且≤80 周岁的男性或女性。
•经病理组织学或细胞学确诊的晚期（不可根治性治疗的局部晚期和 / 或转移性）实体瘤，且经当地实验室检查确认为 MSI-H 或 dMMR 的受试者。 Ia 期：既往经标准治疗（晚期阶段系统治疗至少接受过免疫检查点抑制剂）失败或不耐受的受试者。 Ib 期剂量扩展研究：队列 1： MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌，既往晚期阶段系统治疗至少接受过免疫检查点抑制剂及含铂化疗治疗失败或不能耐受的受试者；队列 2： MSI-H/dMMR 的晚期食管胃结合部 / 胃癌，既往标准治疗失败或不可耐受（包括免疫检查点抑制剂治疗及含铂或紫杉类化疗， HER2 阳性者还需接受过抗 HER2 治疗）的受试者；队列 3： MSI-H/dMMR 的晚期子宫内膜癌及其他实体瘤（不包括结直肠癌、食管胃结合部 / 胃癌），既往标准治疗失败或不耐受的受试者；子宫内膜癌需既往接受过含铂化疗及免疫检查点抑制剂治疗，其他实体瘤（不包括结直肠癌、食管胃结合部 / 胃癌）既往需接受过免疫检查点抑制剂治疗。
•至少具有一处符合 RECIST v1.1 标准定义的可测量病灶，且靶病灶未接受过放疗，或
•放疗后该病灶有明确的影像学进展。
•预计生存期≥12 周。
•美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 0 或 1 分。
•受试者基线时具有充分的器官功能：？血液系统（在检测前 7 天内未接受过造血生长因子或输血等纠正治疗）： o 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5×109/L； o 血小板≥ 75×109/L； o 血红蛋白≥ 90 g/L；？心脏功能： o 左心室射血分数（LVEF）≥ 50%； o 12 导联心电图（ECG）检查， QT 间期（QTcF） < 470 毫秒（ms）；？肝脏功能： o 总胆红素≤ 1.5 倍正常值上限（ ULN）；无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5 倍 ULN；若存在肝转移患者，ALT 和 AST≤ 5 倍 ULN；？肾脏功能： o 血清肌酐（Scr）≤ 1.5×ULN，或肌酐清除率(Ccr)≥ 60mL/min ？凝血功能： o 凝血酶原时间（ PT）、活化部分凝血活酶时间（ APTT）及国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。
•有生育能力的女性受试者在首次给药前 7 天内进行的血清妊娠试验检测结果必须为阴性。
•具有生育能力的男性（包括男性受试者的育龄女性配偶）和女性受试者必须同意自筛
•选至末次给药后至少 6 个月内无生育 / 冻存或捐献精 / 卵计划且同意采取有效的避孕措施。

排除标准

•已知或筛选期检查发现患有活动性中枢神经系统转移、脊髓压迫、和 / 或癌性脑膜炎者。
•既往接受过靶向 WRN 的药物治疗。
•首次给药前 4 周内接受过抗肿瘤治疗，以下标准除外：
•o 化疗、有抗肿瘤适应症的中草药或中成药为首次给药前 2 周内；
•o 亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次给药前 6 周内；
•o 口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次接受研究治疗前 2 周或药物的 5 个半衰期内（以时间长者为准）；
•o 以缓解症状为目的的非根治性放疗为首次给药前 2 周内。
•既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至符合 CTCAE v5.0 标准的 1 级或以下；除外 2 级毒性经研究者判断症状稳定且已无法再恢复至更低级别且不影响受试者参与本研究的安全性、脱发、皮肤色素沉着过度，或仅需替代治疗的甲状腺功能减低、肾上腺皮质功能减低等。
•在过去 3 年内曾患有任何其他恶性肿瘤（除外接受过根治性治疗的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺癌、局限期前列腺癌等恶性肿瘤）。
•筛选时存在无法控制的胸腹腔积液、心包积液（即需要反复治疗性引流，如每月一次或更频繁的引流，且首次给药前 4 周内有临床症状需要进行引流），在接受对症处理（包括治疗性胸腔镜或穿刺术）后处于临床稳定的受试者符合入选要求。
•吞咽困难或患有可能显著改变研究药物吸收的胃肠道功能损害或胃肠道疾病（例如，重度溃疡性疾病、控制不佳的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术等）。
•已知有活动性、或有病史且有可能复发的自身免疫性疾病的受试者（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎等）。除外以下情况：例如临床稳定的只需接受生理剂量激素替代治疗的自身免疫性甲状腺病、肾上腺疾病等。
•根据研究者判断，存在其他严重或不能控制的全身性疾病，包括但不限于间质性肺病、非感染性肺炎（放射性肺炎史、药物性肺炎、特发性肺炎等），仅有轻度的非活动性的间质性肺疾病影像学表现者可与申办方医学监查员讨论入组合格性；未得到有效控制的糖尿病、需要透析的肾脏疾病、严重的肝脏疾病（Child-Pugh 分级 B 或 C）、急性胰腺炎等。
•存在重度慢性或活动性感染，包括但不限于：
•活动性乙型肝炎（HBsAg 或 HBcAb 阳性，且 HBV DNA 检测值大于正常值上限）；
•活动性丙型肝炎（抗 HCV 抗体阳性者进一步检测 HCV RNA 阳性）；
•已知的免疫缺陷病毒（HIV）疾病史或 HIV 抗体检测阳性；
•首次给药前 4 周内存在其他需要系统性抗感染治疗的情形，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症、败血症、重度肺炎、活动性梅毒或活动性结核病。
•有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
•美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II 级的充血性心力衰竭；
•首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、主动脉夹层、严重心律失常、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；
•存在未控制的高血压（收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）。如果使用不超过两种降压药后血压控制在此标准以下并维持，则允许有高血压病史者入组；
•首次研究治疗前 6 个月有深静脉血栓或其他任何严重血栓栓塞的病史。
•首次给药前 2 周内需要全身使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的受试者。但以下情况允许入组：在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部外用类固醇，或剂量≤ 10 mg/天泼尼松剂量的肾上腺激素替代治疗，或≤3 天的预防性治疗。
•首次给药前 4 周内服用有导致 TdP 风险或 QTc 间期延长风险的药物。
•首次给药前 5 个半衰期内使用过可能影响本品吸收或代谢的药物，如 P-gp 抑制剂。
•首次给药前 4 周内接受过需要住院治疗的 IV 级手术，或经研究者评估会对安全性产生重大影响的其他重大手术，或预期在试验期间接受上述手术的受试者。
•首次给药前 4 周内接种过活疫苗或减毒活疫苗。注：允许接种灭活疫苗。
•接受过同种异体组织或实体器官移植。
•已知有精神疾病（如癫痫、痴呆等）、药物滥用、或吸毒史。
•已知或怀疑对 JMKX005425 主要成分及辅料过敏者，或过敏体质。
•目前正在参加其他临床研究或在首次给药前 4 周内接受过其他未上市的临床研究药物或治疗或参加干预性器械试验。
•妊娠期或哺乳期妇女。在筛选期后愿意停止哺乳并不计划恢复哺乳的哺乳妇女可以入组。
•具有可能混淆研究结果，或研究者认为可能会干扰受试者在研究期间的依从性的任何病史或当前的疾病、治疗或实验室异常，或研究者认为参与试验不符合受试者的最大利益。
•经研究者评估为不适合参加本试验的其他情况。

结局指标

主要结局

不良事件（ AE）的发生率、类型和严重程度；具有临床意义的生命体征、体格检查、美国东部癌症协作组（ ECOG）评分、实验室检查、心电图等。 MTD/RED 和剂量限制性毒性（DLT）。

时间窗: 研究期间

次要结局

JMKX005425 片的 PK 参数，包括但不限于峰浓度、达峰时间、消除半衰期、清除率、表观分布容积、稳态峰浓度、稳态达峰时间、稳态谷浓度、稳态血药浓度-时间曲线下面积等；(研究期间)
研究者基于实体瘤疗效评估标准 v1.1 评估的客观缓解率、疾病控制率、至缓解时间、缓解持续时间、无进展生存期和生存期。(研究期间)

研究者

发起方

上海济煜医药科技有限公司 / 浙江杭煜制药有限公司

研究点 (6)

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