CTR20212487进行中（未招募）Ⅰb/ⅱ期
开放、单中心，评估 GLR2007 在晚期实体肿瘤患者体内的药物安全性、人体耐受性、最佳给药策略的 Ib/II 期临床试验
未提供1 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 36 人开始时间: 2021年10月18日
试验速览
- 阶段
- Ⅰb/ⅱ期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 36
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（DLTs）；
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的：1.确定 GLR2007 的最大耐受剂量（MTD）和 / 或二期临床试验参考用药剂量（RP2D）。2.根据 NCI-CTCAE v5.0.文件关于不良事件（AEs）的描述，研究 GLR2007 的药物安全性和人体耐受性。 次要目的：1.检测 GLR2007 抗肿瘤活性的初步指征。2. 研究单次口服（给药第一天）和多次口服给药 GLR2007（给药计划参照事件表）后，GLR2007 的药代动力学（PK）特性。 探索性目的：1.检测 GLR2007 抗肿瘤活性的其他指征。2.评估与 GLR2007 的药物反应和 / 或药效动力学作用相关的生物标志物。3.探索基因背景与 PK，PD，以及 / 或临床结局的关系。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- 1.确定glr2007的最大耐受剂量（mtd）和/或二期临床试验参考用药剂量（rp2d）。2.根据nci-ctcae V5.0.文件关于不良事件（aes）的描述，研究glr2007的药物安全性和人体耐受性。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •受试患者年满十八周岁。
- •a.第一部分试验（剂量递增）受试者须满足如下条件： 有病理证据的晚期或复发的神经系统肿瘤，包括：高级别胶质瘤，髓母细胞瘤，原发中枢淋巴瘤，室管膜瘤，生殖细胞肿瘤，复发恶性脑膜瘤（WHO 分级 II-III 级）和脑转移癌等。
- •b.第二部分试验（剂量扩展试验）受试者须满足：患者经过组织学或细胞学方法确诊患有以下两种疾病之一：
- •i. 首次复发的胶质母细胞瘤 GBM
- •ii.≥2 线 乳腺癌或 NSCLC 来源的脑部转移瘤
- •第一部分试验（剂量递增试验）：受试者具有可测量病灶，或因手术切除导致的非可测量病灶。
- •第二部分试验（剂量扩展试验）：患者须具有可测量病灶。
- •在任何研究相关的操作开始之前，受试患者须签署知情同意书。
- •患者的 KPS（Karnofsky 功能状态）评分≥60 分。
- •患者在接受试验用药前须至少连续 21 天停用有骨髓抑制效应的治疗方法（包括化疗和其他处于研发阶段的疗法），或者至少连续 14 天停用放疗和无骨髓抑制效应的治疗方法，或在首次 GLR2007 给药前至少连续 28 天停用免疫疗法，且 GLR2007 给药前，除了脱发反应，患者已经基本从其他治疗方案的急性应激反应中恢复（给药相关毒性反应恢复至≤1 级）。
- •患者有意愿且有能力配合进行研究相关的操作，有意愿且有能力保证全程参与研究。
- •患者在研究期间能够使用避孕措施。女性受试患者须同意从筛选访视到最后一次接受研究药物之后 28 天这段时期内坚持使用至少 1 种有效的避孕方法。所有育龄女受试者在开始接受试验药物的前 30 天之内（筛选期）和前 1 天须各做一次验孕检查，且检查结果须均为阴性。年龄＜50 岁、闭经 2 年之内，且未行过子宫切除术和卵巢切除术的女性，只有卵泡刺激素的水平降低至绝经期妇女的正常范围之内，才可认为其不具备生育能力。
- •患者的预期生存期≥3 个月。
- •患者须同意在临床研究期间，尽量避免暴露于紫外线以及阳光照射中。
- •患者须同意在登记前 28 天内进行脑部的诊断性增强核磁共振检查（MRI）。
- •有组织学证据确诊的复发原位胶质母细胞瘤患者，且肿瘤的 WHO 分级为 IV 级。有病理学证据确诊的胶质母细胞瘤的患者，如果被发现复发，无需再次进行活组织检查。之前患有低级别胶质瘤或间变性胶质瘤的患者，如果组织学检查证明其已转变为 GBM，也可参与研究。
- •患者符合行肿瘤完全或部分切除手术的条件。
- •经过之前的治疗后，增强 MRI 结果显示疾病发生了进展。
- •距离上次切除手术至少 2 周，且伤口充分恢复。
- •6.患者距上次化疗至少 4 周，距上次放疗至少 12 周。
- •乳腺癌或 NSCLC 来源的脑部转移瘤患者:
- •患有组织学或细胞学确诊的原位 NSCLC 或乳腺癌
- •2.患有无法手术的脑部转移瘤（允许受试者之前接受放射疗法和 / 或立体定向放射外科治疗）。由研究者自行决定是否进行神经外科会诊。
- •除非患者无法进食或对下述疗法无法耐受，否则患有 NSCLC 来源脑转移瘤的患者必须接受过针对转移瘤的至少一线疗法，包括联合使用铂类化疗药和肿瘤免疫治疗等，或单独使用作为其他线疗法。
- •4.如果受试者的 ALK、EGFR、ROS1、BRAF、NTRK 蛋白中的一种或几种表达异常，则受试者在入组前必须使用针对这个 / 些蛋白异常表达的药物进行治疗。
- •5.乳腺癌来源的脑转移瘤患者，包括曾经使用过和没使用过 CDK4/6 抑制剂的乳腺癌来源脑转移瘤患者。
排除标准
- •患者出现过以下情形：行过包括胃部或小肠切除术在内的大手术，6 个月内出现过无法解释的或心脏病相关的晕厥发作，或出现过心室性心律不齐（包括但不限于心室性心率过速或室颤）。
- •在研究开始前 3 年内，被诊断出除了符合入组标准肿瘤之外的其他恶性肿瘤，除非该肿瘤为：已得到充分治疗的皮肤基底细胞癌，或皮肤鳞状细胞癌，或应用雄激素剥夺疗法治愈的前列腺癌，或原位宫颈癌。
- •由研究者、医学监查员或申办方判断，有可能引起以下结果的情况：可能使患者受到研究相关的不合理风险；使患者接受试验方案相关治疗的能力减低，或导致试验结果的阐释受到干扰（例如，在首次服用 GLR2007 之前的 6 个月之内，出现了以下情况：严重的心脏疾病，包括心肌梗死，不可控心绞痛，病毒性心肌炎，脑血管意外事件，左心室射血分数＜50%，纽约心脏学会心脏功能分级为 III 级或 IV 级的充血性心力衰竭，筛选期出现的服用降压药治疗后仍然不可控的高血压[收缩压＞150mmHg 或舒张压＞100mmHg]），或其他急性不可控心脏疾病；需要住院治疗的肺栓塞；活动期的间质性肺炎或局限性肺炎，或在参与研究前 3 个月内出现过需要接受激素治疗或其他免疫抑制疗法的情况）。
- •受试者处于妊娠或哺乳期。
- •受试患者有活动性的、临床严重性的细菌、真菌、和 / 或病毒感染；抗 HIV（+）或抗 HCV（+）或特异性梅毒抗体（TPHA）阳性或活动性乙型肝炎（符合下列标准的乙肝受试者也符合入选条件：a）首次给药前 HBV 病毒载量必须＜1000 拷贝/ml （200IU/ml），受试者应在整个研究药物治疗期间接受抗 HBV 治疗避免病毒再激活；b）对于抗 HBc（+）、HBsAg（-）、抗 HBs（-）和 HBV 病毒载量（-）的受试者，不需要接受预防性抗 HBV 治疗，但是需要密切监测病毒再激活。）。
- •受试患者无法吞咽药物胶囊，或者有反复发作的恶心和呕吐，有吸收障碍，接受过胆汁分流术，或者接受过能影响试验药物吸收效率的小肠切除手术。
- •受试患者正在服用细胞色素 P450 （CYP）3A 的强抑制剂药物（例如：克拉霉素，伊曲康唑）或 CYP3A 的强激活剂药物（例如：苯妥英，利福平）；在首次 GLR2007 给药前至少 14 天应停用这些 CYP3A 强抑制剂或诱导剂。
- •三次测量的平均校正 QT 值（QTc），Bazett 公式校正后的 QT 值，或 Fridericia 公式校正后的 QT 值＞450 毫秒；或束支传导阻滞的患者 QTc 大于 480 毫秒。
- •患者正在服用能够导致 QT/QTc 间隔延长的药物。
- •受试者有较高风险出现室性心动过速（例如，心脏衰竭，低钾血症，有 QT 间期延长综合征家族史）。
- •受试者无法进行脑部的诊断性增强核磁共振检查（MRI）。
- •入组前 7 天，符合下列实验室检查结果中的任意一条：
- •a. 血常规：中性粒细胞绝对数＜1.5 × 109/L，血小板＜90 × 109/L，血红蛋白＜90 g/L。
- •b. 肝功能：总胆红素＞1.5 × ULN （肝转移或 Gilbert’s 综合征时总胆红素＞3 × ULN），ALT＞2.5 × ULN，AST＞2.5 × ULN （肝转移时 ALT 或 AST＞5 × ULN）。
- •c. 肾功能：血肌酐＞1.5 × ULN 且肌酐清除率＜50 mL/min，仅在血肌酐＞1.5 × ULN 时计算肌酐清除率（采用 Cockcroft Gault 公式计算肌酐清除率）。
- •受试者在接受 GLR2007 给药之前 14 天内，GBM 病情加重。
- •B 组乳腺癌或 NSCLC 来源的脑部转移瘤患者:
- •受试者在接受 GLR2007 给药之前 14 天内，中枢神经系统转移肿瘤病情加重。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（DLTs）；
时间窗: 首次给药后 28 天内
根据 NCI CTCAE v5.0 文件对不良事件（AEs）进行评级，记录 AEs 的发生率和严重程度，包括第一周期治疗中的 DLT 的发生率。
时间窗: Ⅰ期从入组到试验结束
根据 NCI CTCAE v5.0 文件对 AEs 进行评级，记录 AEs 的发生率和严重程度。
时间窗: Ⅱ期从入组到试验结束
次要结局
- 客观缓解率（ORR）(Ⅰ期试验期间自给药开始每 2 个周期一次，直至疾病进展或退出试验)
- 客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）(ORR：Ⅱ期试验期间自给药开始每 2 个周期一次，直至疾病进展或退出试验；OS：最长 2 年)
- Cmax，tmax，AUC0-tlast ，AUC0-∞，t1/2 ，药物蓄积率，Vss 和 CL(Ⅰ期给药后 24 小时)
- Cmax，tmax，AUC0-tlast ，AUC0-∞，t1/2 ，Vss 和 CL，如有需要，可能会对其他指标进行检测，例如：多剂量给药的 PK 参数等(Ⅱ期给药后 24 小时)
- 药物效应的持续时间（DoR），无进展生存期（PFS），疾病进展发生的时间（TTP），疾病控制率（DCR）(试验期间自给药开始每 2 个周期一次，直至疾病进展或退出试验)
- FOXM1, Rb, CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDKN2A 的表达量(Ⅱ期的第一周期周期（第 1 天，第 21 天）；第 3 周期给药（第 22 天）)
- 遗传变异体(首次给药前半小时内)
研究者
李信达
甘李药业股份有限公司
研究点 (1)
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