CTR20254688招募中1 期
评价 PZH2113 胶囊治疗以弥漫性大 B 细胞淋巴瘤为主的复发性 / 难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的开放、多中心、I 期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 招募中
- 试验地点
- 11
- 主要终点
- Part A1/A2：DLT 发生率（DLT 观察期内）；
研究概览
简要总结
Part A1/A2 主要目的：评价 PZH2113 胶囊在以 DLBCL 为主的 r/r B-NHL 受试者中的安全性和耐受性，确定 MTD 或 MAD 以及 RD。次要目的：评价 PZH2113 胶囊单次和多次口服给药后的 PK 特征和 PD 指标的变化，血药浓度对 QT/QTc 间期的影响，以及初步抗肿瘤疗效。探索性目的：探索口服给药后可能的代谢产物及代谢途径。 Part B 主要目的：评价 PZH2113 胶囊在 MYD88MT 的以 DLBCL 为主的 r/r B-NHL 受试者中的初步抗肿瘤疗效。次要目的：评价 PZH2113 胶囊在 MYD88MT 的以 DLBCL 为主的 r/r B-NHL 受试者中的安全性、多次口服给药后的 PK 特征和 PD 指标的变化，其他抗肿瘤疗效，以及食物对 PK 的影响。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 75岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •自愿参加临床试验，并签署知情同意书；
- •年龄 18 周岁以上（含），75 周岁以下（含），性别不限；
- •经组织学确诊的以 DLBCL 为主的复发 / 难治的 B-NHL 受试者（复发的定义为：在完成既往治疗方案并记录到持续≥6 个月的缓解[CR 或 PR]后复发；难治的定义为：既往末次治疗后 6 个月内疾病进展，或治疗期间无明显疗效[未获 PR]）。此外，受试者必须符合下列疾病状态要求：
- •（1）慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），受试者必须接受过既往标准全身治疗（包括布鲁顿酪氨酸激酶[BTK]抑制剂），并表现出需治疗的症状性疾病。
- •（2）淋巴浆细胞淋巴瘤 / 华氏巨球蛋白血症（LPL/WM），受试者必须接受过既往标准全身治疗（包括 BTK 抑制剂），其血清免疫球蛋白（lg）M 最低水平≥2 倍正常值上线（ULN）。
- •（3）其他 B-NHL，受试者必须已完成至少 2 种既往标准全身治疗（包括 CD20 抗体），且不能成为标准挽救治疗方案或造血干细胞移植的候选者。此外受试者必须有可通过影像学扫描测量的病灶（必须符合淋巴结病灶最长径>1.5 cm 或淋巴结外病灶的最长径>1 cm）。
- •入组受试者需提供新鲜/2 年内存档的肿瘤组织样本（至少 10 张）或穿刺标本（至少 15 张）或既往基因检测报告确认受试者伴有 MYD88MT（Part A 阶段受试者非必须）；
- •ECOG 评分 Part A 阶段 0~1 分；Part B 阶段 0~2 分；
- •预期生存时间≥3 个月；
- •主要器官功能基本正常：在研究药物给药前 14 天内未接受过输血、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、白介素-11（IL-11）和促血小板生成素（TOP），筛选期实验室检查值符合下列标准：
- •中性粒细胞绝对计数＞1.0×109/L
- •血小板＞75×109/L
- •血清肌酐或肌酐清除率（CrCl）（Cockcroft-Gault 公式*）＜1.5×ULN 或＞60mL/min（对于肌酐水平≥1.5×ULN 的受试者）
- •肌酐清除率（CrCl）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血肌酐（mg/dl），女性按计算结果×0.85
- •总胆红素（血清）＜1.5×ULN；Gilbert 综合征受试者<2.5×ULN
- •AST 及 ALT ＜2.5×ULN 或≤5×ULN（对合并肝转移的受试者）
- •国际标准化比值（INR）和活化部分凝血酶原时间（APTT）＜1.5×ULN
- •筛选期育龄期女性受试者在首次用药前 1 周内血妊娠检查为阴性；
- •受试者同意自签署知情同意书至末次给药后 90 天内使用可靠的避孕方法。包括但不限于：禁欲、男性接受输精管切除术、女性绝育手术、有效的宫内节育器等；
- •注：非育龄期女性包括永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）和已绝经。对于≥50 岁女性，如果在计划给药前 12 个月已停经且无其他医学病因，则认为该女性已绝经。对于<50 岁的女性，如果停止外源性激素治疗后已停经 12 个月或以上、且促卵泡生成激素（FSH）水平在绝经后范围内，则认为该女性已绝经。
- •男性受试者同意自签署知情同意书至末次给药后 90 天内不捐献精子。
排除标准
- •已知淋巴瘤累及中枢神经系统的受试者；
- •伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、原发中枢的大 B 细胞淋巴瘤和发生 Richter 转化的受试者；
- •筛选前 3 年内有其他恶性肿瘤病史（根治术后经研究者判断达到临床治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌、前列腺原位癌、浅表膀胱癌和甲状腺乳头状癌等除外）；
- •首次给药前 6 个月内患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于：严重的心脏节律异常，如需要干预的室性心律失常、Ⅲ度房室传导阻滞等；首次给药前男性 QTc 间期＞450 ms、女性 QTc 间期＞470 ms（使用 Fridericia 计算公式），或正在接受已知的会延长 QT/QTc 间期的药物治疗；2 级及以上心力衰竭或左室射血分数（LVEF）<50%；心肌梗塞、不稳定型心绞痛、主动脉夹层；血管成形术、冠状动脉搭桥手术病史；脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；
- •筛选前 12 个月内有深静脉血栓或肺栓塞史；
- •既往或现患有间质性肺病、药物诱导的间质性肺病，或筛选时有具有临床意义的活动性肺炎证据，或放射性肺炎等可能影响药物相关肺毒性的检测或处理，以及严重影响呼吸功能的肺部疾病；
- •患有吞咽困难或者影响药物吸收的胃肠道疾病（比如克罗恩病，溃疡性结肠炎，或短肠综合征）或其他吸收不良情况（例如胃部分切除，肠切除手术等）；
- •患有自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、遗传性凝血因子缺陷病、弥散性血管内凝血、自身免疫性溶血性贫血等凝血功能异常疾病，或患有血友病等出血性疾病；
- •既往因沙利度胺、来那度胺等 IMiDs 治疗导致 4 级皮疹，或既往或目前患有 Stevens-Johnson 综合症和中毒性表皮坏死松解症（TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）以及有需要口服或静脉全身系统性治疗的严重皮肤疾病的受试者；
- •既往或现患有急 / 慢性移植物抗宿主病（GvHD）的受试者；
- •筛选前 2 年内患有需要全身免疫治疗（如免疫调节剂、皮质类固醇或免疫抑制剂等）的活动性自身免疫性疾病；
- •首次给药前 2 周内，存在需要系统性治疗的活动性感染的受试者；
- •既往有 3 级及以上的严重过敏史者，或对研究药物的任何活性或非活性成分过敏者；
- •首次给药前，尚未从任何既往治疗引起的不良事件和 / 或并发症中恢复至基线或≤1 级（CTCAE 第 6.0 版）（除外脱发以及入选标准第 7 条中血常规和血生化允许纳入的情况）；
- •既往接受过的治疗需满足以下洗脱期：
- •（1）首次给药前 4 周内或 5 个半衰期（以时间长者为准）接受过系统性抗肿瘤治疗，除外以下情况：如果先前接受小分子靶向药物治疗或中成药抗肿瘤治疗，治疗结束与首次研究用药间隔 2 周即可入组；
- •（2）首次给药前接受短期（<7 天）全身性糖皮质激素治疗以控制淋巴瘤相关症状的受试者，需要在研究治疗开始后 5 天内逐渐减量至停药。如果用于治疗除淋巴瘤以外疾病，如类风湿关节炎、风湿性多肌痛、肾上腺皮质功能不全或哮喘，受试者可以接受每天最大 10 mg 的泼尼松或等效剂量的其他系统性糖皮质激素治疗；
- •（3）筛选前 3 个月内接受过任何 CAR-T 细胞治疗者或计划接受 CAR-T 治疗的受试者；
- •（4）给药前 3 个月内接受 Auto-HSCT（自体造血干细胞移植）或 12 个月内接受 allo-HSCT（异基因造血干细胞移植）或研究期间计划进行骨髓移植治疗的受试者；
- •（5）首次给药前 7 天内需要或接受过华法林或其他维生素 K 拮抗剂抗凝治疗或在研究期间需要接受华法林或其他维生素 K 拮抗剂抗凝治疗的；
- •（6）首次给药前 2 周内接受过放疗的受试者（姑息性放疗除外）。首次给药前 1 周内进行过姑息性放疗的受试者；
- •（7）首次给药前 4 周内接受过除诊断或活检外的其他治疗性手术（包括局部治疗如经导管动脉化疗栓塞术[TACE]），或预期将在研究期间接受重大手术的受试者；
- •（8）首次给药前 4 周或已知的研究药物的 5 个半衰期（以时间长者为准）内作为受试者参加其它临床试验（筛选失败除外）；
- •（9）首次给药前 2 周内或 5 个药物半衰期内（时间短者为准）使用过 Pgp 和 BCRP 转运体底物或抑制剂，或强效 CYP3A4 诱导剂 / 抑制剂（如利福平、酮康唑）（相关药物可参考附录 1，局部用药不受限制）；
- •（10）首次服药前 4 周内接种任何活疫苗或减毒活疫苗；
- •筛选前 6 个月内有活动性出血的受试者，或属于出血高风险者；
- •筛选时有活动性乙型肝炎（定义为：乙型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]阳性和 / 或乙型肝炎病毒核心抗体[HBcAb]阳性，且乙型肝炎病毒[HBV]脱氧核糖核酸[DNA]≥2000 IU/ml（相当于 104 拷贝/ml）。HBsAg 和 / 或 HBcAb 阳性入组者，应在首次使用研究药物前开始抗病毒治疗直至肝病专科医生建议的时间）；或活动性丙型肝炎（丙型肝炎病毒[HCV]抗体阳性且 HCV 核糖核酸[RNA]定量结果高于研究中心分析方法检测下限）；或活动期梅毒；或已知有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史或 HIV 抗体阳性或疑似 HIV 感染；
- •妊娠期或哺乳期受试者；
- •研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他未控制 / 严重的全身性疾病而不适合参加本临床研究。
结局指标
主要结局
Part A1/A2：DLT 发生率（DLT 观察期内）；
时间窗: DLT 观察期内
Part A1/A2：AE、SAE 的发生情况；
时间窗: 整个试验期间
Part A1/A2：MTD 或 MAD、RD；
时间窗: 整个试验期间
Part B：ORR。
时间窗: 整个试验期间
次要结局
- Part A1/A2：单次、多次口服给药后血液的 PK 参数；(整个试验期间)
- Part A1/A2：Cmax 时的 QTc 变化的最大效应值、ΔQTcmax 及 90%置信区间；(整个试验期间)
- Part A1/A2：研究者评估的 ORR、DCR 和 DOR 等；(整个试验期间)
- Part A1/A2：PD 指标基线及用药后的含量水平；(整个试验期间)
- Part A1/A2：尿液 PK 参数：尿浓度、尿排出量、尿排出率；粪便 PK 参数：粪排出量、粪排出率。(整个试验期间)
- Part B：AE、 SAE 的发生情况；(整个试验期间)
- Part B：多次口服给药后的 PK 参数，包括：AUC、Cmax、Tmax、CL/F、Vz/F、t1/2、Rac 等；(整个试验期间)
- Part B：DOR、 DCR、PFS、OS；(整个试验期间)
- Part B：餐后 / 空腹服用后的 PK 参数，包括 AUC0~t、AUC0~∞、Cmax、Tmax 等；(整个试验期间)
- Part B：PD 指标基线及用药后的含量水平。(整个试验期间)
- 探索肿瘤生物标志物与疗效、安全性之间的相关性。(整个试验期间)
研究者
研究点 (11)
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