临床试验/CTR20244095

CTR20244095进行中（未招募）3 期

DESTINY Endometrial01：一项在 HER2 表达（IHC 3+/2+）、错配修复正常（pMMR）、原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者中评估 Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）联合 Rilvegostomig 或帕博利珠单抗相比化疗联合帕博利珠单抗作为一线治疗的开放性、申办者设盲、随机、对照、多中心的 III 期临床研究

未提供152 个研究点分布在 4 个国家目标入组 90 人开始时间: 2024年11月5日

试验速览

阶段: 3 期
状态: 进行中（未招募）
入组人数: 90
试验地点: 152
主要终点: 通过由盲态独立中心委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS），证明 T-DXd+rilvegostomig（A 组）和 / 或 T-DXd+帕博利珠单抗（B 组）相比化疗（卡铂+紫杉醇）+帕博利珠单抗（C 组）一线治疗表达 HER2（IHC 3+/ 2+）、pMMR、原发性晚期（III/IV 期）或复发性 EC 受试者的有效性。

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

暂无简介。

详细描述

主要目的：通过由盲态独立中心委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS），证明 A 组和 / 或 B 组相比 C 组一线治疗表达 HER2（IHC 3+/ 2+）、pMMR、原发性晚期（III/IV 期）或复发性 EC 受试者的有效性。次要目的：评估 A 组和 / 或 B 组与 C 组相比在总生存期（OS），研究者评估的 PFS，PFS2，BICR 和研究者评估的确认 ORR 方面，BICR 和研究者评估的缓解持续时间（DoR）方面的有效性；评估 A 组与 B 组相比在 BICR 评估的 PFS，OS 方面的有效性；评估 A 组和 / 或 B 组与 C 组相比的安全性和耐受性；评估血清中 T-DXd、总抗 HER2 抗体、DXd 和 rilvegostomig 的 PK；研究 T-DXd 和 rilvegostomig 的免疫原性；描述 A 组和 / 或 B 组与 C 组相比由患者报告的耐受性；采集和评估组织样本，用于开发用于检测 HER2 表达和 MMR 状态的监管伴随诊断。

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
分配方式: 随机化
干预模型: 平行分组
主要目的: 通过由盲态独立中心委员会（bicr）评估的无进展生存期（pfs），证明a组和/或b组相比c组一线治疗表达her2（ihc 3+/ 2+）、p Mmr、原发性晚期（iii/iv期）或复发性ec受试者的有效性。
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至无上限（—）
性别: Female
接受健康志愿者: 否

入选标准

•能够签署知情同意书（如附录 A 所述），包括遵从 ICF 和本 CSP 中列出的要求和限制。
•采集基因组学研究的可选基因研究样本前，需获得签名并注明日期的书面可选基因研究知情同意书（见附录 D）。
•实施任何强制要求的研究特定程序、采样或分析前，签署书面 ICF 并注明日期。注：受试者可签署可选的预筛选 ICF，以便允许在 28 天筛选期时间窗前采集存档肿瘤组织样本（根据第 8.8.1 节）并检测 HER2 表达、PD-L1 表达和 MMR 状态。
•筛选时受试者的年龄须≥18 岁。其他年龄限制可依照当地法规执行。
•在组织学上确诊为上皮性子宫内膜癌。允许所有组织学类型，肉瘤除外（允许癌肉瘤）。
•经过手术或诊断性活检，受试者必须患有原发性晚期疾病（III/IV 期）或首次复发性 EC，并符合下列至少一项标准：
•a)原发性 III 期（根据 FIGO 2023）疾病且研究者根据 RECIST 1.1 评估基线时存在可测量病灶。
•b)原发性 IV 期（根据 FIGO 2023）疾病，无论基线时是否存在可测量病灶。
•c)首次复发性疾病，无论基线时是否存在可测量病灶。
•注：在美国，只有在医疗器械和放射健康中心批准研究性体外诊断器械（IVD）HER2 IHC 试验的临床试验用医疗器械豁免（IDE）后，才能入组 III 期 EC 患者。
•中心实验室前瞻性检测显示 HER2 IHC 表达为 3+或 2+的子宫内膜癌。
•中心实验室前瞻性 IHC 检测确定的 pMMR 子宫内膜癌。
•提供足够的既往未接受过放疗的肿瘤病灶的福尔马林固定和石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织样本（根据第 8.8.1 节），用于中心实验室 HER2、MMR 和 PD-L1 IHC 检测并确保随机化 / 分层所需的中心实验室检测结果有效。
•a)未接受过一线全身抗癌疗法。既往接受过以根治为目的的一线辅助 / 新辅助化疗（化疗或化放疗）的受试者，如果在化疗末次给药后≥6 个月发生疾病复发或进展则有资格入组研究。允许既往在辅助 / 新辅助治疗阶段接受过曲妥珠单抗。
•b)既往未暴露于 ADC 或 ICI，包括（但不限于）抗 PD-1/PD-L1/PD-L2 和抗 CTLA-4 抗体以及治疗性抗癌疫苗。
•c)允许受试者既往接受过针对 EC 的放疗。既往放疗可能包括盆腔放疗、扩大视野盆腔 / 腹主动脉旁放疗和 / 或阴道内近距离放疗。根据表 4，需要有充分的治疗洗脱期。
•受试者必须≥30 kg。
•东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为 0~1。
•注：考虑到 T-DXd 治疗 ECOG 为 2 的患者的安全性尚未确定，ECOG 为 2 的受试者不允许参加研究。在 FDA 基于 ECOG 对注册试验的安全性结果进行的探索性分析中，随着体能状态恶化，观察到 SAE、3~5 级 AE 和因死亡导致治疗终止的发生率增加（Singh et al 2020）。考虑到 DE-01 是一项全球研究，我们担心纳入 ECOG 2 患者可能使其暴露于不必要的风险。
•预期最短存活时间≥12 周。
•随机化前 28 天内左心室射血分数（LVEF）≥50%。
•随机化前 14 天内器官和骨髓功能均正常，详情请见表 3。所有参数必须是可获取的最新结果。
•注：在骨髓功能评估前 14 天内，或评估后、第 1 周期第 1 天前，不允许输血（红细胞或血小板）或给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。
•随机化 / 入组前有充分的治疗洗脱期，定义请见表 4
•所采用的避孕措施应当符合当地有关临床研究受试者避孕方法的相关法规；有关更多详细内容请见附录 G。
•与未行绝育术男性伴侣保持性生活且具有生育能力女性，必须为绝经后状态或具有血清妊娠试验结果为阴性的证据。对于有生育能力的女性，在筛选访视中必须具有血清妊娠试验阴性结果（试验的灵敏度必须至少为 25 mIU/mL），每次研究用药物（IMP）给药前尿β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验结果必须呈阴性。具有生育能力的女性是指未进行手术绝育（即，行双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性。如果女性在无其他医疗原因的情况下已经停经 12 个月，则认为是绝经后女性。
•对于正在接受激素替代疗法（HRT）且不确定绝经状态的女性，研究期间如希望继续使用 HRT，则要求其使用一种研究方案中规定的有生育能力的女性受试者（FOCBP）应采取的避孕措施。否则，必须终止 HRT，以便在随机分组前确认绝经后状态；更多详细信息请见附录 G。
•与未绝育的男性伴侣保持性生活的 FOCBP，必须从筛选开始采用至少一种高效避孕方法（请见表 17），并同意持续使用直至 IMP 末次给药后 7 个月。并非所有的避孕方法均高度有效。强烈建议 FOCBP 的未绝育男性伴侣在研究期间以及 IMP 末次给药后 7 个月内使用含杀精剂的男用避孕套（注：以男用避孕套作为唯一避孕方法并不可靠）。如果符合受试者的日常生活方式（必须考虑临床研究的持续时间），在研究期间和药物洗脱期完全禁欲是可接受的避孕方法；但是，定期或偶尔禁欲、安全期方法、体外射精法均不可接受。
•自随机化起在整个研究治疗期间以及研究药物末次给药后至少 7 个月内，女性受试者不得捐献卵子或储藏卵子自用。在此期间，应避免母乳喂养。如需保留卵子，则应考虑在入选本研究前进行。

排除标准

•存在药物滥用或研究者认为可能干扰个体受试者入组临床研究或临床研究结果评价的任何其他医学疾病（如具有临床意义的心脏或心理疾病）。
•不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性已知感染、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病（例如，活动性炎症性肠病）和需要全身性治疗的活动性非感染性皮肤病（包括任何等级的皮疹、荨麻疹、皮炎、溃疡形成或银屑病）。
•任何脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移，定义为未经治疗和有症状、或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。发生临床非活动性脑部转移的受试者可入选本研究。如果受试者接受脑部转移治疗后不再具有症状且无需糖皮质激素或抗惊厥药治疗，并已从放疗急性毒性反应中恢复，则可纳入本研究。全脑放疗结束必须距研究随机分组至少 2 周。
•在随机分组前 6 个月内具有心肌梗死（MI）病史或有症状的充血性心力衰竭（CHF）（NYHA II 级至 IV 级）、具有临床意义的心律失常或任何原因引起的心肌病的受试者。筛选时肌钙蛋白水平高于正常值上限（ULN）（由制造商定义）的受试者应在入选前接受心脏病会诊，以排除 MI。
•基于筛选期三次 12 导联 ECG 结果平均值，校正后的 QT 间期（QTcF）延长至>470 msec。
•有需要类固醇治疗的（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史、当前有 ILD/非感染性肺炎、或筛选时影像学检查不能排除的疑似 ILD/非感染性肺炎。
•a)具有临床意义的肺特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病（例如，研究入组前 3 个月内肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病[COPD]、限制性肺部疾病、胸腔积液等）
•b)任何有记录的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（包括类风湿性关节炎、舍格林病、结节病等），或筛选时怀疑肺部受累。针对入选研究的受试者，应将完整的疾病详情记录于 eCRF 中。
•c)既往全肺切除术（全肺切除）
•活动性或既往有记录的自身免疫类疾病或炎症性疾病，需要类固醇或其他免疫抑制疗法的长期治疗。允许使用替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）。白癜风受试者有资格参加研究。
•需要 IV 抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物治疗的未控制感染。
•活动性原发性免疫缺陷 / 活动性感染疾病：
•a)患有活动性感染，包括结核病（TB）（临床评价包括临床病史、体格检查和影像学结果以及符合当地临床标准的 TB 检测）。
•b)活动性甲型肝炎感染。
•c)控制不佳的人免疫缺陷病毒（HIV）感染。得到良好控制的 HIV 感染需要满足以下所有标准：
•？CD4+计数≥350 个细胞/μL
•？过去 12 个月内无 AIDS 定义的机会性感染史
•？接受同一种抗 HIV 药物稳定至少 4 周（意味着在该段时间内，该给药方案中抗逆转录病毒药物的数量和类型预计不会出现进一步变化）
•如果 HIV 感染符合上述标准，建议监测病毒 RNA 载量和 CD4+计数。如果当地法规或机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）认为可接受，则必须对受试者进行 HIV 检测。
•d)慢性或活动性乙型肝炎，慢性或活动性丙型肝炎；但是，如果 ALT 正常且病毒载量得到控制，则患有慢性乙型肝炎且正在接受抑制性抗病毒治疗的受试者可入组研究。
•？乙型肝炎病毒载量得到控制定义为通过聚合酶链反应（PCR）检测血清乙型肝炎病毒（HBV）DNA<100 U/mL 或根据当地实验室方法检测不到。在研究治疗和随访期间，乙型肝炎病毒载量得到控制的受试者必须根据机构实践继续接受抗病毒治疗，以确保充分抑制病毒。
•？如果 ALT 正常且通过 PCR 检测不到丙型肝炎病毒（HCV）RNA 或低于当地实验室标准的检测限（无论是自发还是既往抗丙型肝炎治疗成功后的表现），则慢性丙型肝炎受试者可入组研究。丙型肝炎病毒载量得到控制定义为通过 PCR 法无法检测到丙型肝炎 RNA（自发或既往抗丙型肝炎治疗成功后的表现）。
•注：更多详细信息请参阅附录 P 和附录 Q。
•研究药物首次给药前 30 天内接种减毒活疫苗（mRNA 和无复制能力的腺病毒疫苗不视为减毒活疫苗）。
•既往抗癌治疗后毒性未缓解，定义为毒性尚未缓解至≤1 级或基线（脱发除外）。
•注：发生研究者认为与既往抗癌治疗相关的慢性、稳定的 2 级毒性（定义为在随机分组前至少 3 个月内未恶化至>2 级，并通过 SoC 进行管理）的受试者可入选研究，例如：化疗引起的神经病变和疲劳，如果研究者评估认为临床上适当。
•已知会对 T-DXd、rilvegostomig 或其任何药物辅料产生过敏反应或超敏反应。
•有其他 mAb、帕博利珠单抗、卡铂、紫杉醇和 / 或其辅料重度超敏反应史。
•妊娠或哺乳期的女性受试者，或计划妊娠的受试者。
•3 年内有多个原发性恶性肿瘤，以下情况除外：
•经充分切除的非黑色素瘤皮肤癌。
•其他已治愈的实体瘤。
•需要引流、腹腔分流术或浓缩无细胞腹水再输注疗法（CART）治疗的胸腔积液、腹水或心包积液。
•研究治疗首次给药前合并接受任何抗癌治疗且无充分洗脱期（描述请见表 4）。允许合并使用激素疗法（如 HRT）来治疗非癌症相关的病症。
•在研究治疗首次给药前 4 周内行大手术（不包括建立血管通路）或发生重大外伤性损伤，或者预期研究期间需要行大手术。
•既往随机分配至 T-DXd 研究，不考虑治疗分组，或同时入组另一项临床研究（该研究是一项观察性[非干预性]研究或受试者处于干预性研究的随访期内的情况除外）。
•参与本研究设计和 / 或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和 / 或研究中心工作人员）。
•研究者判断认为不太可能遵从研究步骤、限制和要求的受试者不得参与本研究。
•既往曾入组本研究或曾在本研究中完成随机化分组。

结局指标

主要结局

通过由盲态独立中心委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS），证明 T-DXd+rilvegostomig（A 组）和 / 或 T-DXd+帕博利珠单抗（B 组）相比化疗（卡铂+紫杉醇）+帕博利珠单抗（C 组）一线治疗表达 HER2（IHC 3+/ 2+）、pMMR、原发性晚期（III/IV 期）或复发性 EC 受试者的有效性。

时间窗: 从随机分组之日起每 9 周（±1 周）直至第 54 周，然后每 12 周（±1 周）直至出现研究者根据 RECIST 1.1 定义评估并由 BICR 确认的影像学 PD。

次要结局

评估 A 组和 / 或 B 组与 C 组相比在总生存期（OS）方面的有效性。(从随机分组至全因性死亡日期的时间。在客观 PD 或治疗终止后每 3 个月±14 天进行一次生存期评估。)
评估 A 组和 / 或 B 组与 C 组相比在研究者评估的 PFS 方面的有效性。(从随机分组之日起每 9 周（±1 周）直至第 54 周，然后每 12 周（±1 周）直至出现研究者根据 RECIST 1.1 定义评估并由 BICR 确认的影像学 PD。)
评估 A 组和 / 或 B 组与 C 组相比在从随机分组至第二次疾病进展或死亡的时间（PFS2）方面的有效性。(在研究者根据 RECIST 1.1 评估出现首次客观进展后，将根据当地标准临床实践每 3 个月±14 天记录受试者的后续进展状态)
评估 A 组和 / 或 B 组与 C 组相比在 BICR 和研究者评估的确认客观缓解率（ORR）方面的有效性(从随机分组之日起每 9 周（±1 周）直至第 54 周，然后每 12 周（±1 周）直至出现研究者根据 RECIST 1.1 定义评估并由 BICR 确认的影像学 PD。)
评估 A 组和 / 或 B 组与 C 组相比在 BICR 和研究者评估的缓解持续时间（DoR）方面的有效性。(从随机分组之日起每 9 周（±1 周）直至第 54 周，然后每 12 周（±1 周）直至出现研究者根据 RECIST 1.1 定义评估并由 BICR 确认的影像学 PD。)
评估 A 组与 B 组相比在 BICR 评估的 PFS 方面的有效性。(从随机分组之日起每 9 周（±1 周）直至第 54 周，然后每 12 周（±1 周）直至出现研究者根据 RECIST 1.1 定义评估并由 BICR 确认的影像学 PD。)
评估 A 组与 B 组相比在 OS 方面的有效性。(从随机分组至全因性死亡日期的时间。在客观 PD 或治疗终止后每 3 个月±14 天进行一次生存期评估。)
评估 A 组和 / 或 B 组与 C 组相比的安全性和耐受性。(从签署主 ICF 开始，在整个治疗期和安全性随访结束前（即终止所有研究干预治疗后 40 天[+7 天]）内)
评估血清中 T-DXd、总抗 HER2 抗体、DXd 和 rilvegostomig 的药代动力学（PK）。(第 1 周期第 1 天，第 2 周期第 1 天，第 4 周期第 1 天，安全性随访（末次给药后 40[+7]天），安全性随访（末次给药后 90[+7]天）)
研究 T-DXd 和 rilvegostomig 的免疫原性。(第 1 周期第 1 天，第 2 周期第 1 天，第 4 周期第 1 天，安全性随访（末次给药后 40[+7]天），安全性随访（末次给药后 90[+7]天）)
描述 A 组和 / 或 B 组与 C 组相比由患者报告的耐受性。(将从签署主 ICF 开始，在整个治疗期和安全性随访结束前（即终止所有 Ip 治疗后 90 天或直至开始其他治疗）内收集不良事件和 SAE（ILD/非感染性肺炎除外）。)
采集和评估组织样本，用于 HER2 表达和 MMR 状态检测的伴随诊断方法开发(第-28 天至第-1 天)

研究者

发起方

未提供

责任方

Sponsor

主要研究者

董奇文

阿斯利康投资（中国）有限公司/Baxter Oncology GmbH/Daiichi Sankyo, Inc.

研究点 (152)

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