CTR20260040进行中（未招募）2 期
一项评估 QHRD110 联合替莫唑胺在复发或进展的高级别脑胶质瘤中的安全性、耐受性和药代动力学特征、剂量递增及扩展的 IIa 期研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 不良事件（adverse event, AE）、严重不良事件（serious adverse event, SAE）的发生率和严重程度；
研究概览
简要总结
主要目的： 评估 QHRD110 联合替莫唑胺在复发或进展的高级别脑胶质瘤中的安全性和耐受性。 次要目的： 评估 QHRD110 联合替莫唑胺治疗在复发或进展的高级别脑胶质瘤患者中的最大耐受剂量（MTD）或最佳生物效应剂量（OBD）和 RP2D； 测定 QHRD110 联合替莫唑胺在复发或进展高级别脑胶质瘤患者中药代动力学特性（PK）； 测定 QHRD110 联合替莫唑胺在复发或进展高级别脑胶质瘤患者中单药治疗的初步疗效。 探索性目的： 评估 QHRD110 联合替莫唑胺在复发或进展的高级别脑胶质瘤患者脑脊液中的药物浓度； 评估 QHRD110 联合替莫唑胺在复发或进展的高级别脑胶质瘤患者中的药效学（PD）
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 主要目的
- 析因设计
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
入选标准
- •自愿参加本研究，能够理解并签署知情同意书；
- •男女不限，年龄≥18 周岁（以签署知情同意书当天为准）；
- •经组织 / 分子病理学确诊，接受标准治疗失败的复发或进展性高级别脑胶质瘤患者；
- •根据 RANO 标准，至少具有一个可测量的疾病病变；
- •能够口服药物并有良好的依从性；
- •使用 Fridericia 方法(QTcF)校正的 QT 间期在筛选期和第一天给药前男性≤450 毫秒，女性≤460 毫秒，筛选期依据将采取三次测量的平均值；
- •筛选时超声心动图检查显示无明显心功能异常，左心室射血分数(LVEF) ≥50%。
- •筛选时具有足够肝功能的证据，定义如下：
- •a) 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×正常上限（ULN）（≤5×ULN，如果存在肝转移）；
- •b) 总胆红素≤1.5×ULN（对于有肝癌脑转移或有记录的吉尔伯特综合征的受试者总胆红素≤3.0×ULN）。
- •筛选时充分的血液学实验室评估，定义如下：
- •a) 中性粒细胞绝对计数≥1.00×109/L；
- •b) 血红蛋白≥90g/L；
- •c) 血小板计数≥90×109/L。
- •肾功能：肌酐清除率≥50mL/min（Cockcroft-Gault 方程计算）；
- •凝血功能评估：根据研究中心实验室定义的正常范围内的结果，或研究者判定异常无临床意义者；
- •a）不具有生育潜力，如手术绝育（至少在筛选期访视前 6 周进行的子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）或绝经后（根据当地实验室指南，绝经后定义为无其他医疗原因的情况下，12 个月无月经且促卵泡激素水平与绝经后状态一致），或
- •b）如果有生育能力，必须同意从签署同意书到最后一次研究药物给药后至少 6 个月不尝试怀孕，不得捐献卵子，如果与男性伴侣发生性关系，必须同意使用有效的避孕措施；
- •男性受试者从签署同意书起至最后一次研究药物给药后至少 6 个月必须同意不捐献精子，如果与可能怀孕的女性伴侣发生性行为，则必须同意使用有效的避孕措施；
- •根据研究者的评估，预计生存期≥3 个月。
排除标准
- •既往使用过 CDK4/6 抑制剂进行抗肿瘤治疗。
- •出现中枢神经系统广泛播散（包括脊髓多发转移、脑膜多发转移等）的患者。
- •入组前存在影像学假性进展证据的患者。
- •具有以下任何一项心功能异常的证据：
- •a) 首次药前 6 个月内发生心肌梗塞
- •b) 有症状的充血性心力衰竭（NYHA 评分>II 级）
- •d) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、III 度房室传导阻滞等。
- •存在可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病。
- •首次给药前 6 个月内有肠梗阻、腹瘘、胃肠道穿孔或脓肿的病史。
- •明确的出血倾向患者，如消化道出血、出血性胃溃疡；给药前 2 个月内有黑便、呕血病史者；可能发生内脏出血者。
- •在研究药物首次给药前服用已知为细胞色素 P450(CYP)3A 酶强抑制剂的药物或食物。这些包括（但不限于）：
- •b) 食物：葡萄柚等（或含有葡萄柚等的产品，包括果汁）。
- •在研究药物首次给药前 7 天内使用 CYP3A 酶强诱导剂的处方药或非处方药（包括中草药）。
- •在研究药物首次给药前 2 周内发生临床显著的活动性感染。
- •筛选访视时活动性人类免疫缺陷病毒（HIV-1 或 HIV-2）阳性；乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，且 HBV-DNA 复制高于正常值上限；HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 高于正常值上限。
- •其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
- •a) 无进展生存 5 年，并且肿瘤专科医师认为复发风险较低；
- •b) 非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑经过充分治疗没有疾病证据；
- •c) 原位宫颈癌经充分治疗没有疾病复发证据；
- •d) 原位乳腺导管癌得到充分治疗没有疾病复发证据；
- •e) 没有前列腺癌证据的前列腺上皮内瘤变；
- •f) 充分治疗的尿路上皮乳头状非浸润性癌或原位癌；
- •g) 研究者认为适合入组的其他恶性肿瘤。
- •在研究药物首次给药前 28 天内的重大手术史。
- •在以下时间范围内接受了针对癌症的治疗：
- •a) 在 C1D1 给药前的 28 天或 5 个半衰期内接受过抗肿瘤治疗（化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、电场治疗或参加其他药物临床试验）。
- •b) 在第 1 周期第 1 天给药前的 28 天内进行过放射治疗，或者研究者认为尚未从放射治疗的副作用中恢复。
- •入组 4 周前由试验药或常规药物引起的不良事件尚未恢复到 0 级或 1 级（根据不良事件通用术语标准（CTCAE） 5.0 或更高版本），脱发、恶心、呕吐除外。例如：
- •a) 根据研究者和申办者判断，具有慢性 2 级毒性的患者可能符合条件（如 2 级化疗引起的神经病变）。
- •b) 既往抗肿瘤治疗遗留的被认为是不可逆的 2 级或 3 级毒性——定义为已经存在并稳定>6 个月（如异环磷酰胺相关蛋白尿），如果排除标准中没有另外描述并且研究者和 MM 均同意则允许入组。
- •对于有生育能力的女性，在筛选期血妊娠试验呈阳性。
- •已知对研究药物（QHRD110 及替莫唑胺）或其辅料过敏的患者。
- •研究者经过谨慎考虑，从患者疾病角度出发认为不适合入组的情况。
结局指标
主要结局
不良事件（adverse event, AE）、严重不良事件（serious adverse event, SAE）的发生率和严重程度；
时间窗: 参与者接受首次给药至末次给药后 4 周。
剂量限制毒性（Dose-limiting toxicity, DLT）；
时间窗: 参与者接受治疗的第 1 周期内(即 C1D1-C1D28)。
相对基线的改变：生命体征；体重；体格检查；实验室检查指标；心电图。
时间窗: 参与者接受首次给药至末次给药后 4 周。
次要结局
- MTD 和 RP2D 评估过程中 DLT 发生率、MTD/OBD 及 RP2D；(参与者接受治疗的第 1 周期内(即 C1D1-C1D28)。)
- 测定需要计算的 PK 数据，如血药峰浓度（Cmax）、血药浓度达峰时间（Tmax）、谷浓度（Ctrough）等；(参与者接受治疗的第 1 周期内(即 C1D1-C1D28)。)
- 总生存期(OS)、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）；(参与者接受首次给药至末次给药后 90 天。)
- 时间-事件终点将包括：响应时间(TTR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期、6 个月的无进展生存率（6 个月的 PFS 率）。(参与者接受首次给药至末次给药后 90 天。)
研究者
研究点 (1)
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