CTR20254122进行中（未招募）1/2 期
评价 GEN-725 联合哆希替尼在 EGFR 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性的 I/IIa 期临床研究
未提供5 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 90 人开始时间: 2025年10月21日
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 90
- 试验地点
- 5
- 主要终点
- I 期：不良事件、严重不良事件；体格检查、实验室检查、12 导联 ECG、生命体征、ECOG 评分等
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
I 期 主要目的： 评价 GEN-725 联合哆希替尼在既往至少经过一线治疗的 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的安全性及耐受性，确定 RP2D。 次要目的： 评价 GEN-725 联合哆希替尼在既往至少经过一线治疗的 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的有效性； 评价 GEN-725 联合哆希替尼在既往至少经过一线治疗的 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的药代动力学特征。 探索性目的： 探索肿瘤微环境与疗效的相关性； 探索血浆游离循环肿瘤 DNA（ctDNA）和 / 或肿瘤组织中基因突变与疗效的相关性（仅既往经三代 EGFR-TKI 治疗后进展的受试者）。 IIa 期 主要目的： 评价 GEN-725 联合哆希替尼在 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的有效性；及其安全性。 次要目的： 评价 GEN-725 联合哆希替尼在 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的药代动力学特征。 探索性目的： 探索肿瘤微环境与疗效的相关性； 探索血浆游离 ctDNA 和 / 或肿瘤组织中基因突变与疗效的相关性（仅既往经三代 EGFR-TKI 治疗后进展的受试者）。
研究设计
- 研究类型
- 其他 其他说明:安全性、有效性、药代动力学/药效动力学
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- 评价gen-725联合哆希替尼在既往至少经过一线治疗的egfr突变的局部晚期或转移性nsclc患者中的安全性及耐受性，确定rp2d。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年龄 18-75 周岁（包括 18 及 75 周岁），性别不限；
- •经组织学或细胞学确诊，且不适合根治性手术或放疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（既往未经 EGFR-TKI 治疗的受试者需能提供组织蜡块、白片或新鲜肿瘤组织用于 EGFR 检测）；
- •已知伴有 EGFR 突变阳性（既往接受过三代 EGFR-TKI 治疗者，建议优先提供三代 EGFR-TKI 治疗后的 EGFR 突变结果）；
- •a）I 期剂量递增阶段：既往接受过至少一线治疗（不限制化疗或靶向治疗）的 EGFR 突变阳性的 NSCLC；既往接受过新辅助、辅助和 / 或根治性同步 / 序贯放化疗（包括化疗、免疫治疗、靶向治疗等）的患者，需要满足末次治疗至疾病复发或进展＜6 个月；b）IIa 期剂量扩展阶段：队列 1 既往接受三代 EGFR-TKI 治疗后出现疾病进展的 NSCLC；队列 2 既往未经 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变的 NSCLC；
- •根据 RECIST 1.1 实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处可测量或可评估病灶；
- •ECOG 评分 0-1 分，预期寿命不少于 12 周；
- •器官功能水平必须符合下列要求（检查前 14 天内未输血或血制品、未使用造血刺激因子、未输白蛋白或血制品）：
- •a)中性粒细胞（NE）绝对值≥1.5×109/L；
- •b)血小板（PLT）计数≥100×109/L；
- •c)血红蛋白（HGB）≥100g/L；
- •d)血清总胆红素（TBIL）≤1.5 倍正常值上限（ULN），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5 倍 ULN（肝转移者，允许总胆红素≤3 倍 ULN，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤5 倍 ULN）；
- •e)血清肌酐（SCr）≤1.5 倍 ULN，或肌酐清除率≥50ml/min；
- •注：如果研究者认为有必要复测（须记录复测原因），上述实验室检查仅可以复测一次。复测后符合标准，那么该实验室参数可被认为是合格的；
- •未经全脑放疗的脑部转移病灶处于稳定状态的患者可以入组。稳定脑转移定义：具有稳定的脑转移体征和症状至少 2 周，且为治疗脑转移的皮质类固醇治疗在入组前已停用至少 14 天。对于不需要治疗的稳定的脑转移受试者（包括新发的未经治疗的脑转移）也可以入组。稳定的脑膜转移经研究者评估后方可入组（仅限剂量扩展阶段）；
- •育龄期女性必须确认血妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及最后一次给药后 180 天内采用有效避孕措施。根据研究者判断，本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术；2）自然停经未连续 12 个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的 12 个月内的任何时间出现过月经）。如果男性受试者的女性伴侣有生育能力，受试者必须同意从研究治疗首次给药开始至研究治疗末次给药后 180 天内采取充分的避孕措施；
- •受试者充分知情，并自愿签署知情同意书，愿意遵循试验治疗方案和访视计划。
排除标准
- •a)研究药物首次给药前 4 周内，患者曾接受重大手术；
- •b)研究药物首次给药前 4 周内，患者接受过化疗、免疫治疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗；口服小分子靶向药物为研究药物首次给药前 2 周或已知的药物的 5 个半衰期内（以时间短者为准）；
- •c)研究药物首次给药前 4 周内，接受过超过 30%的骨髓照射，或者接受过大面积放疗；
- •d)研究药物首次给药前 7 天内使用过 CYP3A4 强抑制剂或强诱导剂；
- •e)研究药物首次给药前 14 天内使用过以抗肿瘤为适应症的中药及中药制剂、具有肿瘤辅助治疗作用的中药及中药制剂；
- •研究治疗开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应，并且不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0 级别超过 1 级（脱发除外），既往铂类治疗相关神经病变可以放宽到 2 级；
- •已有相应上市药物的有意义的旁路突变，包括但不限于：MET14 外显子跳跃突变、MET 扩增、ALK 融合、HER-2 突变、ROS-1 融合、RET 融合、BRAF V600E 突变、KRAS G12C、NTRK 融合等（仅限于剂量扩展期，根据剂量爬坡期基因检测结果再调整）；
- •既往接受三代 EGFR-TKI 治疗 3 个月内疾病进展（PD）或疾病稳定（SD）持续时间≤3 个月的患者；
- •存在经研究者判断未得到控制的系统性疾病，例如不受控制的高血压（经最佳医学治疗后收缩压≥160mmHg 或舒张压≥100mmHg）、不受控制的糖尿病、冠状动脉狭窄、主动脉夹层、主动脉瘤、活动性易出血体质等；
- •存在任何临床上严重的胃肠道功能异常，可能影响研究药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物，难以控制的恶心和呕吐，大面积胃肠道切除史，未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎（发病年龄小于 60 岁）、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等）的胃部疾病、克罗恩病，溃疡性结肠炎等；
- •符合下列任一心脏相关标准：
- •a)在静息状态下，心电图（ECG）检查得出的平均校正 QT 间期（QTc）>470msec；
- •b)各种有显著临床意义的心律、传导、静息 ECG 形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，Ⅲ度传导阻滞，Ⅱ度传导阻滞，PR 间期>250msec 等；
- •c)美国纽约心脏病学会（NYHA）分级 III-IV 级充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级），控制不佳且有临床意义的心律失常；
- •d)可能增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长 QT 综合征，家族史中一级亲属有长 QT 综合征或 40 岁前不明原因猝死，正在使用任何已知 QT 间期延长的药物；
- •超声心动图检查：左心室射血分数（LVEF）<50%；
- •目前有需要类固醇治疗的间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎；筛选时存在无法经影像学检查排除的可疑 ILD 或非感染性肺炎；
- •肺部并发疾病导致临床严重肺损害，包括但不限于以下情况：首次用药前 3 个月内出现重度肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病等；
- •研究药物首次用药前 6 个月内发生过严重的动 / 静脉血栓事件或心脑血管意外事件，如肺栓塞、脑梗死、脑出血、心肌梗死等，无症状且不需要临床干预的腔隙性脑梗、肌间静脉血栓等情况除外；
- •合并使用治疗剂量的抗凝药物如维生素 K 拮抗剂或肝素（使用预防剂量的受试者可纳入研究）；
- •活动性的全身感染：结核（临床诊断包括临床病史、体格检查和影像学发现，以及根据当地医疗常规进行的 TB 检查）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV DNA ≥500cps/ml 或其参考值上限）、丙型肝炎（HCV RNA 高于正常值上限）或人免疫缺陷病毒（HIV 抗体阳性）；
- •研究药物首次用药前 2 周内存在临床上不可控制的胸腔积液 / 腹腔积液 / 心包积液（不需要引流积液或停止引流 3 天积液无明显增加的患者可以入组）；
- •研究药物首次用药前 5 年内患有其他恶性肿瘤，但以下情况除外：
- •经充分治疗且无疾病复发证据的甲状腺乳头状癌、基底或鳞状细胞皮肤癌，以及其他经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌（包括但不限定宫颈原位癌、乳腺导管原位癌等）；
- •研究药物首次用药前 2 周内接受全身皮质类固醇（>10mg/d 泼尼松等效药物）或其他全身性免疫抑制剂（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物[抗 TNF]）。允许使用局部、眼部、关节内、鼻腔内和吸入性皮质类固醇；
- •已知存在可能对遵从试验要求产生影响的精神疾病或药物滥用情况；
- •既往有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病史的受试者；准备进行或既往接受过器官移植或骨髓移植的受试者；
- •对已知研究药物活性成分或非活性辅料，化学结构与研究药物类似的药物或同类药物发生超敏反应的病史；
- •可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究；
- •患者参加本临床研究的依从性不足，或研究者认为具有不适宜参加本研究的其他因素的受试者。
结局指标
主要结局
I 期：不良事件、严重不良事件；体格检查、实验室检查、12 导联 ECG、生命体征、ECOG 评分等
时间窗: 从签署知情同意书开始到最后一次治疗后 28 天安全性随访的整个研究期间，进行安全性检测。
IIa 期：客观缓解率（ORR）和颅内客观缓解率（iORR）
时间窗: 治疗开始后第 1 年内每 6 周进行 1 次肿瘤评估，此后每 12 周进行一次肿瘤评估，直至疾病进展、失访、撤回同意、死亡或开始新的抗肿瘤治疗，以先出现为准。
IIa 期：不良事件、严重不良事件；体格检查、实验室检查、12 导联 ECG、生命体征、ECOG 评分等
时间窗: 从签署知情同意书开始到最后一次治疗后 28 天安全性随访的整个研究期间，进行安全性检测。
次要结局
- I 期：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）(治疗开始后第 1 年内每 6 周进行 1 次肿瘤评估，此后每 12 周进行一次肿瘤评估，直至疾病进展、失访、撤回同意、死亡或开始新的抗肿瘤治疗，以先出现为准。完成末次给药后进入每 12 周一次的生存随访。)
- I 和 IIa 期：PK 参数：Tmax、t1/2、AUC0-t、AUCinf、AUCτ、清除率（CL）、表观分布容积（Vz）、稳态谷浓度（Ctrough）、稳态峰浓度（Cmax,ss）、蓄积比（Rac）等。(第 1 周期 C1D1、C1D21 给药前 30min 内、给药后 0.5h、1h、2h、3h、6h、12h、24h，以及 C1D15 给药前 30min 内。)
- IIa 期：无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）；颅内无进展生存期（iPFS）、颅内疾病控制率（iDOR）、颅内缓解持续时间（iDOR）(治疗开始后第 1 年内每 6 周进行 1 次肿瘤评估，此后每 12 周进行一次肿瘤评估，直至疾病进展、失访、撤回同意、死亡或开始新的抗肿瘤治疗，以先出现为准。完成末次给药后进入每 12 周一次的生存随访。)
研究者
何锦秀
河南真实生物科技有限公司
研究点 (5)
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