达拉非尼与曲美替尼联合治疗在既往接受过治疗的局部晚期或转移性，放射性碘难治性 BRAF V600E 突变阳性分化型甲状腺癌中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究

不适用 / 北京诺华制药有限公司48 个研究点分布在 10 个国家开始时间: 2021年11月1日

适应症

试验速览

阶段: 3 期
状态: 进行中（未招募）
发起方
试验地点: 48
主要终点: PFS: 由 BIRC 根据 RECIST v1.1 评估的无进展生存期，定义为从随机化至疾病进展或全因死亡（以先发生者为准）的时间

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

研究目的是在既往接受 1 或 2 种 VEGFR 靶向治疗后出现进展的放射性碘治疗（RAI-r）难治性局部晚期或转移性 BRAF V600E 突变阳性 DTC 成人患者中评价达拉非尼联合曲美替尼治疗的疗效和安全性。

研究设计

研究类型: Interventional
主要目的: 交叉设计
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 18岁至无上限（—）
性别: All

入选标准

•开始任何方案特定预筛选和筛选程序之前必须先获取患者签署的知情同意书
•签署知情同意书时年龄 ≥ 18 岁的男性或女性
•患有经组织学或细胞学确诊的晚期 / 转移性分化型甲状腺癌
•患有符合以下任何标准的放射性碘难治性疾病：
•a. 放射性碘的终生总剂量 > 600 mCi。
•b. 根据放射性碘扫描记录，所有病灶或从未切除或接受过外照射放疗的主要病灶中均未显示放射性碘摄取或显示摄取不足（摄取不足必须由内分泌科医师或核医学医师确认）。
•c. 放射性碘治疗 12 个月内疾病进展（经影像学确认）。
•d. FDG-PET 扫描显示 FDG 高摄取（FDG-avid）病灶（SUVmax ≥ 3）。
•诺华指定的中心实验室检查结果示 BRAF V600E 突变阳性的肿瘤
•既往接受过至少 1 种（但不超过 2 种）VEGFR 靶向治疗后出现疾病进展
•东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分 ≤ 2
•至少有一个符合 RECIST v1.1 定义的可测量病灶
•能够吞咽并保留口服药物，不得有任何可能改变吸收的具有临床意义的胃肠道异常，如吸收不良综合征或胃或肠大部切除
•有生育可能的女性在研究治疗首次给药前 14 天内血清妊娠试验结果必须为阴性，并同意在给药期间以及在曲美替尼 / 安慰剂单药治疗或达拉非尼 / 安慰剂联合曲美替尼 / 安慰剂治疗终止后（末次给药后）16 周期间，或在达拉非尼 / 安慰剂治疗终止后（末次给药后）2 周期间（以较长者为准）使用有效的避孕方法
•患者在筛选访视时必须具有充分的基线器官功能，包括以下实验室检查值：
•中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5 × 10^9/L，无生长因子支持；
•血小板 ≥ 100 × 10^9/L；
•国际标准化比值（INR）和 PTT ≤ 1.5 × ULN（正常值上限）；
•血红蛋白（Hgb）≥ 9 g/dL；
•肌酐清除率计算值（使用 Cockcroft-Gault 公式）≥ 50 mL/min；
•总胆红素（TBIL） ≤ 1.5 × ULN；
•天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5 × ULN；
•丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 × ULN；
•愿意并能够遵守计划的方案访视、治疗计划和实验室检查

排除标准

•患有未分化型甲状腺癌或髓样甲状腺癌
•既往接受过 BRAF 抑制剂和 / 或 MEK 抑制剂治疗
•伴随 RET 融合阳性甲状腺癌
•在随机化前 2 周内接受过任何类型的小分子激酶抑制剂（包括试验用激酶抑制剂）
•在随机化前 4 周内接受过任何类型的抗肿瘤抗体（包括试验用抗体）或全身性化疗
•在随机化前 2 周内接受过针对骨转移的放射治疗或 4 周内接受过任何其他放射治疗
•研究治疗开始前 ≤ 2 周内接受过大型手术（包括放射手术）或出现重大创伤性损伤。小型手术应在研究治疗开始前 7 天内完成。
•开始研究治疗前 < 3 年内有其他恶性肿瘤病史。例外情况：有完全切除皮肤癌史的患者或有惰性的第二恶性肿瘤的患者有资格参加研究。
•如果患者的脑转移符合以下条件，则需排除：有症状，或接受过治疗（手术、放射治疗），但在局部治疗后 3 周未达到临床和影像学稳定（通过对比增强磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 进行评估）
•有既往抗癌治疗引起的 2 级或以上未缓解毒性，脱发除外（使用美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）4.03 版）
•既往有或当前有间质性肺病或非感染性肺炎
•有视网膜静脉闭塞（RVO）或中心性浆液性视网膜病变既往史或当前有 RVO 或中心性浆液性视网膜病变的证据 / 风险，包括：
•a.存在 RVO 或中心性浆液性视网膜病变的诱发因素（例如，未受控制的青光眼或高眼压、未受控制的高血压、未受控制的糖尿病或有高黏血症或高凝状态综合征的病史）；或
•b.眼科检查时发现的被视为 RVO 或中心性浆液性视网膜病变危险因子的可见视网膜病变，例如：新发视神经乳头凹陷的证据；自动视野检查发现的新发视野缺损的证据；眼压测量的眼内压 > 21 mmHg。
•已知有人免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性病史的患者
•已知存在乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（允许存在慢性或已清除的 HBV 和 HCV 感染）
•针对当地实验室确诊 COVID-19 的患者，如果研究者对其进行的风险-获益评估结果为不利，则排除该患者。
•注：患者入组决定必须由医学监查员确认
•心脏或心脏复极化异常，包括以下任何一项：
•a.有既往史或当前诊断为提示参与研究的患者存在重大安全性风险的心脏疾病，例如不受控制或重大心脏疾病，包括以下任何一种情况：近期（过去 6 个月内）发生过心肌梗死；不稳定型心绞痛（过去 6 个月内）；未受控制的充血性心力衰竭；具有临床意义（有症状）的心律失常（例如，持续性室性心动过速和未使用起搏器的具有临床意义的二度或三度房室阻滞）
•b.超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描评估的左心室射血分数（LVEF）< 机构正常值下限（LLN）
•目前使用方案第 6.2.2 节所述的禁用药物
•任何严重或不稳定的既存医学疾病（上述恶性肿瘤除外）、精神疾病或研究者认为可能干扰患者安全、获得知情同意或依从研究程序的其他疾病
•有性生活的男性（包括接受过输精管切除术的男性）在性交时必须使用避孕套，在此期间不应生育。患者在末次治疗后必须使用避孕套的时间如下：
•达拉非尼联合曲美替尼治疗终止后 16 周
•妊娠或哺乳期女性。哺乳期女性患者必须在研究治疗首次给药前停止哺乳，并在整个治疗期间和研究治疗末次给药后 4 个月内避免哺乳
•有生育可能的女性以及生理上能够怀孕的女性必须使用高效避孕方法

结局指标

主要结局

PFS: 由 BIRC 根据 RECIST v1.1 评估的无进展生存期，定义为从随机化至疾病进展或全因死亡（以先发生者为准）的时间

时间窗: 筛选期；每 8 周一次至第 56 周，之后每 12 周一次，直至确定出现疾病进展

次要结局

ORR: 最佳总缓解，定义为 BIRC 根据 RECIST 1.1 确认最佳总缓解（BOR）为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例(筛选期；每 8 周一次至第 56 周，之后每 12 周一次，直至确定出现疾病进展)
OS: 总生存期，定义为从随机化至全因死亡的时间(生存期随访期，每 12 周一次，直至死亡)
BIRC 根据 RECIST v1.1 标准评估的 DoR(筛选期；每 8 周一次至第 56 周，之后每 12 周一次，直至确定出现疾病进展)
AE 和 SAE 的发生率和严重程度，包括实验室检查值、ECOG PS（体能状态）和生命体征的变化(每次访视)
在病例报告表 AE 页中报告的从研究治疗开始至研究治疗末次给药后 30 天内发生的治疗期间浆液性视网膜病分组事件的发生率(在筛选时、第 4 周、第 8 周、第 12 周、第 20 周、第 20 周后每 12 周，以及在有临床表现时)

研究者

发起方

不适用 / 北京诺华制药有限公司

研究点 (48)

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