ChiCTR2200058494尚未招募1 期
靶向 CLDN18.2 的嵌合抗原受体修饰的自体 T 细胞用于 CLDN18.2 表达阳性的晚期实体瘤的临床研究
科研基金会1 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 20 人开始时间: 2021年12月1日最近更新:
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 发起方
- 入组人数
- 20
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 客观缓解率
研究概览
简要总结
主要目的： 1)对 CLDN18.2 表达阳性的晚期实体瘤患者进行 IMC002 的静脉滴注治疗，观察和评估患者的安全性、耐受性。 次要目的： 1)对 CLDN18.2 表达阳性的晚期实体瘤患者进行 IMC002 的治疗，根据剂量限制毒性和临床反应情况包括可能的副作用情况，确定最大耐受剂量(MTD)、推荐的 II 期剂量（RP2D）。 2)评估 IMC002 的药效学（PD）生物标志物与临床疗效的相关性；IMC002 在体内扩增和持续性及药效学（PD）生物标志物与不良事件之间的相关性。 3)评估 CLDN18.2 表达阳性的晚期实体瘤患者使用 IMC002 的初步抗肿瘤疗效。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）V.1.1 版、实体瘤免疫治疗疗效评价标准（iRECIST），采用客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）描述初步抗肿瘤活性。 4)与治疗相关的不良反应事件发生率。 探索性目的： 1)评估 IMC002 治疗免疫状态的变化。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 单臂
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 70（—）
- 性别
- All
入选标准
- •年龄介于 18-70 岁（包括边界值），男女均可；
- •既往经组织学或细胞学证实的晚期 CLDN 18.2 表达阳性的恶性实体瘤受试者（包括无标准治疗方案的晚期胃癌或食管胃结合部腺癌、晚期胰腺癌、转移性卵巢癌）；
- •所有受试者均需提供可用于 CLDN 18.2 分析的肿瘤组织标本，需为签署知情同意书前 24 个月内肿瘤组织病理标本，或在细胞回输前 6 个月内采集的新鲜活检标本；活检肿瘤组织标本 CLDN 18.2 组织学染色阳性（定义为染色强度≥1+，阳性率≥10%），推荐检测的抗体为：Anti-Claudin18.2 抗体；
- •受试者的预计生存周期≥12 周；
- •按照 RECIST V.1.1 标准，参与剂量递增的受试者需拥有至少 1 个可稳定评估的靶病灶；
- •ECOG 体力状态评分 0-1；
- •受试者有足够的器官和骨髓功能。实验室筛查必须满足以下标准（参照 NCI CTCAE 5.0）所有的实验室检测检测结果应当在下述稳定范围内，且没有持续性支持治疗：
- •(1) 血液检查：白细胞 WBC≥1.5 x 10^9/L；血小板计数 PLT≥100 x 10^9/L；血红蛋白含量 Hb≥9.0g/dL；淋巴细胞 LYM≥0.4 x 10^9/L；
- •(2) 肝功能：血清总胆红素≤1.5 x ULN，丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤1.5 x ULN，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤1.5 x ULN；
- •(3) 肾功能：血清肌酐≤1.5 x ULN，如血清肌酐＞1.5 x ULN，需肌酐清除率＞50mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式：（[140-年龄]x 体重[kg] x 0.85，仅对于女性]）/72 x 肌酐(mL/dL)）；尿蛋白定性≤1+；如果尿蛋白定性≥2+，则需要进行 24h 尿蛋白定量检查（若 24h 尿蛋白定量检查<1g，则可以接受）；
- •(4) 淀粉酶和脂肪酶≤1.5 x ULN；
- •(5) 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5 x ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5 x ULN；
- •既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至 0-1 级（根据 NCI CTCAE5.0 版）或至入选 / 排除标准可接受的水平。脱发、白癜风等研究者认为对受试者不产生安全风险的其他毒性除外；
- •生育状态：育龄期女性患者或性伴侣为育龄期女性的男性患者，愿意从签署知情同意书开始至末次细胞输注后 6 个月内采取经医学认可的高效避孕措施如宫内节育器或避孕套（育龄期女性包括绝经前女性和绝经后 24 个月内的女性）；
- •受试者必须签署书面知情同意书并注明日期；
- •受试者必须自愿并且能够依从预定治疗方案、实验室检查、随访及其他研究要求。
排除标准
- •已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史；急性或慢性活动性乙型肝炎（HBsAg 阳性或 HBsAb 阳性，且 HBV-DNA 为阳性）；急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV 抗体阳性，且 HCV-RNA 为阳性）。梅毒抗体阳性；EB 病毒 DNA 定量＞500 copies（或根据各研究中心检测阳性标准）；巨细胞病毒（CMV）感染（IgM 阳性）；
- •处于活动期或临床控制不佳的严重感染；
- •目前存在需要治疗的心脏病或经过研究者判断控制不佳的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥140 mmHg 和 / 或舒张压＞90 mmHg）；
- •细胞回输前 6 个月内，存在以下任何心脏临床症状或疾病：
- •(1) 纽约心脏协会 （NYHA） ≥II 级的心功能不全；或左室射血分数 （LVEF） < 50%；
- •(2) 1 年内发生过心肌梗死；或不稳定型心绞痛；或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）病史；使用心脏起搏器；
- •(3) 静息状态心电图检查 QTc＞450ms(男性)或者 QTc＞470ms（女性）；
- •(4) 静息状态心电图检查发现有重要临床意义的异常（如心率、传导、形态特征等异常）或完全性左束支传导阻滞或三级心脏传导阻滞或二级心脏传导阻滞或者 PR 间期＞250ms；
- •(5) 存在增加 QTc 延长、心率异常风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或有 40 岁以下直系亲属不明原因猝死、或有延长间期伴随用药；
- •具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据，包括：
- •(1) 既往有颅内出血或脊髓内出血病史；
- •(2) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者；
- •(3) 细胞回输前 6 个月内，发生过血栓形成或栓塞事件；
- •(4) 细胞回输前 1 个月内，出现过临床显著的咯血或肿瘤出血；
- •(5) 入组前 1 个月内发生过大外伤或进行过大手术；
- •(6) 存在任何出血性疾病，如血友病、血管性血友病等；
- •(7) 细胞回输前 2 周内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；
- •(8) 患者正在接受常规抗凝治疗（如华法林或肝素）。患者需要长期抗血小板治疗（阿司匹林，剂量＞300mg/day；氯吡格雷，剂量＞75mg/day）；双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等；
- •在治疗期间内需要使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。存在任何活动性自身免疫病，或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、炎症性肠病、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。以下情况除外：1 型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病、脱发）；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发者）；
- •治疗前血氧饱和度≤95%（指脉氧检测）；
- •既往有间质性肺病史，药物性间质性肺病，放射性肺炎以及有症状的间质性肺病或在首次研究药物治疗前 4 周内胸部 CT 扫描发现存在活动性肺炎；
- •入组前存在无法控制的胸腔积液、心包积液、腹腔积液；
- •控制不佳的糖尿病（糖化血红蛋白 HbA1c ≥8%）；
- •单采前 2 周内接受过相当于＞15mg/天泼尼松的全身性类固醇药物，吸入性类固醇除外；
- •在清淋预处理前，受试者出现了新的心律失常，包括但不限于无法用药物控制的心律失常、需要加压剂的低血压、需要静脉注射抗生素的细菌、真菌或者病毒感染。使用试验抗生素预防感染的受试者由研究者判断是否可以继续参加试验；
- •已知既往或目前存在需要治疗的肝性脑病；现患或有中枢神经系统疾病史的患者，如癫痫发作、脑血管缺血 / 出血、痴呆、小脑疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组；
- •先前或同时发生其他恶性肿瘤的患者，但以下情况例外：
- •(1) 经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞癌（在入组研究之前需要足够的伤口愈合）；
- •(2) 宫颈癌或乳腺癌的原位癌，经过治愈性治疗，在研究前至少 3 年没有复发迹象；
- •(3) 原发性恶性肿瘤已经完全切除并完全缓解≥5 年；
- •既往接受过其他的 CAR-T 治疗、TCR-T 治疗；
- •在细胞回输前接受过以下治疗或药物：细胞回输前 28 天内，接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗（回输前符合方案要求使用的治疗如桥接治疗除外），或任何未上市试验药物的治疗；细胞回输前 2 周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；
- •既往接受过其他基因治疗的受试者；
- •有严重精神障碍性疾病的受试者；
- •过去 1 月内曾参加其他的临床研究；
- •研究者评估受试者不能或不愿意遵守研究方案的要求；
- •受试者因各种原因退出研究，不能再次参加研究。
研究组 & 干预措施
试验组
自体的 CAR-T 细胞治疗
结局指标
主要结局
客观缓解率
无进展生存期
剂量限制性毒性
最大耐受剂量
次要结局
- 细胞在体内的拷贝数和持续存活时间
- 药物代谢动力学评价指标
- 探索性生物标志物评价指标
- 总生存期
研究者
研究点 (1)
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