CTR20221852终止1 期
评价 LZ001 单药治疗携带 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因融合晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和疗效 I 期研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 终止
- 发起方
- 丽珠医药集团股份有限公司
- 试验地点
- 9
- 主要终点
- 客观缓解率（ORR）
研究概览
简要总结
剂量递增部分：主要目的：评价 LZ001 在携带 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因融合晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和 / 或 II 期推荐给药剂量（RP2D）。 剂量扩展部分：主要目的：通过研究者评估，确定携带 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因融合的每类晚期实体瘤受试者人群接受 LZ001 治疗后的客观缓解率（ORR）。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 无上限（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.组织学或细胞学确诊为携带 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因融合的晚期实体瘤（包括原发性 CNS 肿瘤）。
- •2.受试者必须有 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因融合的基因检测报告，检测标本须为组织标本，检测方法可以使用以下任一方法：a.下一代测序（NGS）或定量聚合酶链反应（qPCR）测试。b.荧光原位杂交（FISH）检测基因突变状态。c.当地实验室 IHC 检测为阳性结果的基因突变状态。
- •3.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态 0～1。
- •4.年龄≥18 岁，性别不限。
- •5.愿意且能够提供书面的伦理委员会批准的知情同意书。
- •6.标准治疗失败后的实体瘤患者。
- •7.开始 LZ001 治疗前与既往治疗相关的必要洗脱期：如果最近的既往治疗为 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK TKI：自最后一次 TKI 治疗结束必须经过 7 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。在开始 LZ001 治疗前，NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK TKI 既往治疗的所有副作用必须消退至≤1 级。自既往全身化疗结束必须经过至少 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准），既往亚硝基脲类和丝裂霉素 C 至少为 42 天，既往治疗的所有副作用必须消退至≤1 级，脱发除外。自既往免疫治疗结束必须经过至少 14 天，既往免疫治疗的所有免疫相关副作用必须消退至≤1 级。脑部放疗需在首次用药前 4 周前完成，骨转移姑息性缓解骨痛放射治疗需在首次用药前 2 周前完成。
- •8.合并脑转移的受试者，需同时满足：①中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）症状稳定；②筛选前 2 周内未增加糖皮质激素剂量用以控制 CNS 症状。
- •9.良好的器官功能，基线实验室值符合要求。
- •？ 造血功能良好，定义为：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥80×109/L，血红蛋白含量（HGB）≥9.0g/dL；
- •注：检查前 14 天的窗口不限制重复检测，满足实验室检查标准即可；检查前 14 天内不允许使用给予任何血液成分、细胞生长因子等干预（不包括口服药）使指标达到正常范围。
- •？ 肝功能良好，定义为：无肝转移受试者要求血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN。有肝转移受试者要求：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5×ULN；
- •？ 肾功能良好，定义为：血肌酐（Scr）≤1.5×ULN，或内生肌酐清除率≥60mL/min（Cockcroft-Gault 式）；
- •？ 凝血功能良好，定义为：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN 或凝血酶原时间（PT）≤1.5 倍×ULN；若受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 INR 在抗凝药物拟定的范围内即可；
- •10.有生育能力的女性在筛选期间血清妊娠检查必须呈阴性，并且在参与研究期间既不能哺乳也不能备孕。
- •11.能够完整吞咽片剂（无需咀嚼、粉碎）。
- •12.预期寿命≥3 个月。
- •13.愿意并有能力遵守计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
排除标准
- •同时参与另外一项治疗性临床试验。
- •有症状或不稳定的脑转移受试者。
- •过去 2 年内有需要治疗的原发病灶之外的其他癌症，皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌或者已完全切除的任何原位癌除外。
- •在 LZ001 治疗开始前 4 周内进行过大手术。进入研究前 2 周内接受过放射疗法（缓解骨痛的姑息治疗除外）。
- •临床显著的心血管疾病（活动性或入组前 6 个月内）：心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉 / 外周动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级≥II 级）、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、症状性心动过缓、需要抗心律失常药物。持续存在 CTCAE≥2 级的心律不齐。
- •符合以下任一心脏标准：使用筛选期临床 12 导联心电图的 QTc 值、基于 3 次 ECG 得出的平均静息心率校正的 QT 间期>470 msec、静息 ECG 显示有任何临床上重要的节律、传导或形态异常、任何增加 QTc 间期延长风险或增加心律失常事件风险的因素。
- •已知需要持续治疗的活动性感染包括细菌、真菌、病毒。
- •胃肠道疾病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征）或其他可能影响药物吸收的吸收不良综合征。
- •周围神经病、感觉异常、头晕、味觉障碍、肌肉无力、共济失调≥2 级。
- •具有广泛、弥散性、双侧或 CTCAE 3 级或 4 级间质性纤维化或间质性肺疾病的病史，包括肺部炎症、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺疾病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化病史。既往有放射性肺炎病史的受试者不排除。
- •其他重度急慢性医学或精神疾病或实验室检查异常，研究者认为可能增加与参与研究或研究药物给药相关的风险，或可能干扰研究结果解读。
- •开始使用研究药物前 28 天内或正在服用的药物是 CYP3A4 的强效抑制剂或诱导剂（详见附录 11）。
- •研究者认为不适宜入组的。
结局指标
主要结局
客观缓解率（ORR）
时间窗: 整个试验期间
单次给药后的 PK 参数：峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、从 0 到最后可定量浓度时间点间的药时曲线下面积（AUC0-last）、给药间隔内的药时曲线下面积（AUC0-tau）
时间窗: 单次给药后 7 天
多次给药后的 PK 参数：Cmax、谷浓度（Cmin）、Tmax、AUC0-tau、基于 Cmax 的蓄积比（Rac_Cmax），基于 AUC0-tau 的蓄积比（Rac_AUC0-tau）
时间窗: 多次给药后
ECOG 评分、体格检查、生命体征、12 导联心电图、不良事件、实验室检查
时间窗: 整个试验期间
次要结局
- 缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）和疾病控制率（DCR） 、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）(整个试验期间)
研究者
研究点 (9)
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