临床试验/CTR20211008

CTR20211008终止3 期

一项在既往接受过曲妥珠单抗（+/-帕妥珠单抗）和含紫杉烷治疗 HER2 阳性和 PD-L1 阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者中比较恩美曲妥珠单抗与阿替利珠单抗或安慰剂联合给药有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究（KATE3）

未提供104 个研究点分布在 8 个国家目标入组 56 人开始时间: 2021年5月10日

试验速览

阶段: 3 期
状态: 终止
入组人数: 56
试验地点: 104
主要终点: PFS 和 / 或 OS 任一或两种比较中证明试验治疗优于对照治疗

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

暂无简介。

详细描述

本研究旨在人表皮生长因子 2（HER2）阳性和程序性死亡因子-配体 1（PD-L1）阳性的局部晚期（LABC）或转移性乳腺癌（MBC）患者中评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂治疗的有效性、安全性、药代动力学和患者自报结局特征。患者必须在既往针对 LABC/MBC 的曲妥珠单抗（+/-帕妥珠单抗）和含紫杉烷药物治疗期间或之后发生疾病进展，或在接受曲妥珠单抗（+/-帕妥珠单抗）和含紫杉烷类药物的新辅助和 / 或辅助治疗期间（或治疗完成后 6 个月内）发生疾病进展。

研究设计

研究类型: 安全性和有效性
分配方式: 随机化
干预模型: 平行分组
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至无上限（—）
性别: All
接受健康志愿者: 否

入选标准

•患者或其法定代理人签署知情同意书
•签署知情同意书时年龄≥ 18 岁
•患者有能力遵循研究方案
•组织学确定的（中心实验室）不可切除 HER2+/PD-L1+ LABC 或 MBC，且既往接受过多种治疗：
•– 进展必须发生在最近一次 LABC/MBC 治疗期间或之后，或发生于新辅助治疗和 / 或辅助治疗期间或新辅助治疗和 / 或辅助治疗完成之后 6 个月内
•– 既往在新辅助和 / 或辅助治疗中，或针对不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌治疗中，接受过曲妥珠单抗（+/-帕妥珠单抗）和紫杉烷治疗
•患者既往针对转移性疾病接受的治疗不得大于二线
•– 既往接受过针对早期乳腺癌（EBC）使用恩美曲妥珠单抗，只有完成辅助使用恩美曲妥珠单抗治疗后超过 6 个月出现疾病复发时才被允许。不允许既往使用恩美曲妥珠单抗治疗转移
•– 允许既往接受过抗 HER2 药物（包括但不限于拉帕替尼、奈拉替尼、tucatinib、DS-8201a、吡咯替尼）和 CD137 激动剂、抗程序性死亡因子-1（PD-1）或抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向药物治疗
•– 正在接受针对性预防骨骼事件的双磷酸盐治疗并且无临床显著高钙血症病史的患者，符合入选标准
•– 本研究不允许激素阳性疾病患者同时接受内分泌治疗
•– 如果在入组前完成，局部姑息性放疗可用于症状管理。患者必须在开始研究治疗前从任何所致急性毒性中恢复（至≤1 级）。对恢复期最短持续时间无要求。
•根据 RECIST v1.1 标准定义的有可测量的病灶
•既往经放射治疗的病灶，仅在自放射治疗后已明确记录该部位出现疾病进展的情况下才可被视为可测量病灶
•随机分组前的代表性肿瘤组织样本的前瞻性中心测定：
•– HER2 阳性乳腺癌是指 IHC 评分为 3+或通过原位杂交（ISH）发现基因扩增，即基因拷贝数与染色体 17 拷贝数的比值≥ 2.0。
•– PD-L1 阳性由使用 PD-L1 (SP142)分析通过 IHC 显示覆盖≥ 1%的肿瘤区域的肿瘤浸润性免疫细胞（IC）上的表达进行定义
•对于患有双侧乳腺癌的患者（同时出现或在后期发展），中心实验室 HER2 阳性结果最好是在转移性活检组织中测得，如果转移性活检组织不可得，中心实验室 HER2 阳性结果需在左、右乳房的原发性肿瘤中都测得。中心实验室 PDL1 阳性结果需要在至少一例活检组织中测得。
•在入组研究前，必须提交一份福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本石蜡块（首选）或至少 17 张新鲜制备的未染色连续切片，最好附上相应的病理学检查报告。用于染色的未染色切片必须在当前记录的切片稳定性时间窗口期内。根据肿瘤总含量和活性含量检测，样本应具有良好质量。如果存档肿瘤组织不可用或被确定为不适合于所需的检测，则必须从筛选时进行的活检中获得肿瘤组织。如果提交组织材料有任何偏离，在获得医学监查员批准后，患者仍有资格参加研究。如果患者的存档组织检测结果不符合合格性标准，也需要在筛选时进行肿瘤活检。
•细胞学或细针抽吸样本和骨样本不能用于中心检测以确定研究资格
•愿意在治疗开始前、研究期间和疾病进展时提供血液样本，以便对标准治疗进行随访并对生物标志物进行探索性研究
•东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1
•满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和末梢器官功能，这些检查结果需在研究治疗开始前 14 天内提供：
•– 在第 1 周期第 1 天前 7 天内无粒细胞集落刺激因子支持的情况下 ANC≥ 1.5 x 10
•9/L（1500/μL ）
•– 淋巴细胞计数≥ 0.5 x 109/L（500/μL ）
•– 在第 1 周期第 1 天前 7 天内无输血的情况下血小板计数≥100 x 109/L（100,000/μL ）
•– 血红蛋白≥ 90 g/L（9 g/dL）
•患者可通过输血满足该标准。
•– AST、ALT 和碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5 ×正常值范围上限（ULN），但以下情况除外：
•记录的肝转移患者：AST 和 ALT ≤ 5 x ULN
•记录的肝转移或骨转移患者：ALP ≤5 × ULN
•– 总胆红素≤1.5 × ULN，但以下情况除外：
•已知患有 Gilbert 病患者：总胆红素水平≤ 3 x ULN
•– 肌酐≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率≥ 30 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）
•– 白蛋白≥ 25 g/L（2.5 g/dL）
•– 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 和 aPTT ≤ 1.5 × ULN
•– 对于接受抗凝治疗的患者：抗凝治疗方案稳定
•筛选时 HIV 检测结果呈阴性
•对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献卵子，规定如下：
•女性患者必须在治疗期间以及研究治疗末次给药后 7 个月内保持禁欲或者采用失败率<1%的避孕措施。在此期间，女性患者必须避免捐献卵子。
•若女性患者处于绝经期后期、尚未达到完全绝经状态（连续无月经时间≥12 个月，且除绝经之外无其他原因），且未接受过永久绝育手术（即，摘除卵巢、输卵管和 / 或子宫）或研究者确定的其他原因（如米勒管发育不全），则认为该患者有生育能力。可以调整具有生育能力的定义以符合当地指导原则或要求。
•年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器和铜质宫内节育器。
•应根据临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式评估性禁欲的可靠性。下列方法不是合格的避孕方法：定期禁欲（如，日历法、排卵期测量法、症状体温法或排卵后安全期避孕方法）和体外射精。
•如果当地指南或法规有要求，将在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
•对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下：
•对于其女性伴侣处于育龄期且未妊娠的非手术绝育男性，必须在治疗期间以及研究治疗末次给药后 7 个月内保持禁欲或采取避孕套+另一种避孕法，使避孕年失败率<1%。男性在该相同时间段内不得捐精。
•如果其女性伴侣已怀孕，男性受试者必须在治疗期间以及研究治疗末次给药后 7 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。
•应根据临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式评估性禁欲的可靠性。下列方法不是合格的避孕方法：定期禁欲（如，日历法、排卵期测量法、症状体温法或排卵后安全期避孕方法）和体外射精。
•如果当地指南或法规有要求，将在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。

排除标准

•研究入组时存在已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或在第 1 周期第 1 天前 4 周内存在任何需要静脉注射抗生素或住院治疗的重大感染发作（针对感染并发症或与完成抗生素治疗相关）
•这也适用于疑似或确诊 COVID-19 感染的患者
•研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或 IV 抗生素治疗
•接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病急性加重）的患者有资格参加该研究。
•在第 1 周期第 1 天前 21 天内曾接受过任何一种抗肿瘤药物 / 生物制剂或试验性治疗，激素治疗除外，允许在第 1 周期第 1 天前 7 天之前给予激素治疗；从治疗相关毒性中恢复，与其他合格标准相符
•既往针对转移性疾病接受过恩美曲妥珠单抗治疗
•有以下累积剂量的蒽环类药物用药史，具体如下：
•– 多柔比星> 500 mg/m2
•– 多柔比星脂质体> 500 mg/m2
•– 表柔比星> 720 mg/m2
•– 米托蒽醌> 120 mg/m2
•– 伊达比星> 90 mg/m2
•如果使用了其他蒽环类药物或一种以上的蒽环类药物，累积剂量不得超过相当于 500 mg/m2 多柔比星的剂量。
•症状性或活动性进展的中枢神经系统（CNS）转移
•无症状的中枢神经系统病灶≤ 2cm，临床上不需要局部干预（全脑放射治疗和 / 或立体定向放射外科和 / 或手术治疗）的患者具有研究资格，前提条件是符合以下所有标准；应由研究者决定是否需要局部干预
•CNS 病灶接受过治疗的无症状患者如符合以下所有标准即具有研究资格：
•根据 RECIST v1.1 标准定义的可测量病灶必须未处于 CNS 中
•没有被认为需要立即进行局部治疗的脑部病灶
•仅存在幕上转移和小脑转移（即，中脑、脑桥、延髓或脊髓无转移病症）
•患者无颅内出血、脊髓出血病史。
•患者在开始研究治疗前 7 天内未接受立体定向放射治疗，开始研究治疗前 21 天内未接受全脑放射治疗，开始研究治疗前 28 天内未接受神经外科切除术治疗。
•允许使用稳定剂量的抗惊厥治疗
•没有持续使用总日剂量>2 mg 地塞米松（或同等剂量）全身性皮质类固醇来控制的脑转移症状。获得医学监查员的批准后，每日地塞米松总剂量≤2 mg（或同等剂量）长期稳定给药的受试者具有研究资格
•注：在筛选扫描中发现新的无症状中枢神经系统转移的患者，如果需要对中枢神经系统转移进行放疗和 / 或手术，必须在筛选前接受治疗，并满足上述标准。治疗后，这些患者如果满足全部其他标准仍可入组研究，入组前不需要接受额外的脑部扫描。
•未接受手术和 / 或放疗根治性治疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在随机分配前疾病稳定>2 周
•无法控制的的肿瘤相关疼痛
•如患者需要镇痛药治疗，则其在入组研究时使用的治疗方案必须稳定。
•若有适合姑息性放疗的症状性病灶（例如，骨转移或导致神经卡压的转移），应在第 1 周期第 1 天前≥ 14 天进行治疗。患者必须在开始研究治疗前从任何所致急性毒性中恢复（至≤1 级）。
•入组前，应酌情考虑对可能导致功能缺陷或难治性疼痛且继续生长的无症状转移病灶（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移）进行局部病灶治疗。
•无法控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁）
•允许纳入有留置导管的患者（例如，PleurX®）。
•无法控制的或症状性高钙血症（离子钙> 1.5 mmol/L，钙> 12 mg/dL，或校正后钙> ULN）
•当前存在≥3 级周围神经病变（根据 NCI CTCAE 第 5.0 版）
•活动性乙型肝炎（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果阳性）或丙型肝炎
•既往乙型肝炎病毒（HBV）感染或 HBV 感染已治愈（定义为 HBsAg 检测结果呈阴性和乙肝病毒核心抗原抗体[抗-HBC]检测结果阳性且 HBV DNA 检测结果呈阴性）的患者具有研究资格。
•对于丙肝病毒（HCV）抗体阳性的患者，仅在 HCV RNA 聚合酶链式反应呈阴性的情况下符合入选标准
•当前接受针对 HBV 的抗病毒治疗。
•目前存在或既往存在自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、Wegener 肉芽肿、干燥综合征、格林巴利综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：
•曾患自身免疫相关甲状腺功能减退且接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗的患者有资格参加研究。
•通过稳定胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的 1 型糖尿病患者有资格参加研究。
•对于仅有皮肤病学临床表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风患者（例如，银屑病性关节炎患者应被排除），如果符合以下所有条件，则可参加本研究：
•皮疹必须覆盖<10%的体表面积
•疾病在基线时得到充分控制，且仅需要低效价的外用皮质类固醇进行治疗
•在过去 12 个月内，基础疾病未出现需要补骨脂素加 A 波段紫外光辐射、甲氨蝶呤、维生素 A 酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效价或口服皮质类固醇治疗的急性加重
•银屑病患者必须接受基线眼科检查，以排除眼部疾病表现
•患有无法控制的的自身免疫溶血性贫血或免疫性血小板减少症
•特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎，或特发性肺炎病史，或筛选时胸部 CT 扫描显示活动性肺炎证据
•放射区具有放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参加本研究
•心肺功能不全，定义为：
•– 无法控制的高血压（在给药或未给药情况下收缩压> 150 mm Hg 和 / 或舒张压> 100 mm Hg）
另有 24 项未显示

结局指标

主要结局

PFS 和 / 或 OS 任一或两种比较中证明试验治疗优于对照治疗

时间窗: 从首例患者入组到主要 PFS/首次中期 OS 分析的估计时间约为 38 个月作为主要终点的最终 OS 分析将在主要有效性分析后约 40 个月

次要结局

基于 ORR 评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂的疗效(试验期间)
基于 DOR 评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂的疗效(试验期间)
基于 PFS 评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂的疗效(试验期间)
基于基线脑转移患者的 PFS 评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂的疗效(试验期间)
基于基线脑转移瘤患者的 OS 评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂的疗效(试验期间)
基于由研究者使用 RECIST 第 1.1 版在有或无基线 CNS 转移的患者中判定的中枢神经系统（CNS）PFS 评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂的疗效(试验期间)
基于根据 EORTC QLQ-C30 量表测定的功能（身体、角色）和总体健康状况 / 生活质量的平均绝对值和相对基线评分的平均变化评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂的疗效(试验期间)
基于通过 EORTC QLQ-C30 量表测量的有临床意义的 GHS/QoL 身体功能和角色功能恶化的患者比例评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂的疗效(试验期间)
基于以下终点（不良事件的发生率和严重程度，目标临床实验室检测结果相对基线的变化，患者自报结局，PRO-CTCAE 变化等）评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂的安全性(试验期间)

研究者

发起方

未提供

责任方

Sponsor

主要研究者

陈云莉

F.Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH/罗氏（中国）投资有限公司

研究点 (104)

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