评价注射用 CBP-1019 在晚期恶性实体瘤患者中安全性和耐受性、药代动力学及初步疗效的非随机、开放、首次用于人体的国际多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究

同宜医药（合肥）有限公司22 个研究点分布在 2 个国家开始时间: 2023年5月12日

适应症

试验速览

阶段: 1 期
状态: 招募中
发起方
试验地点: 22
主要终点: Ⅰa 期：评估剂量限制性毒性、治疗期间不良事件、治疗相关不良事件、严重不良事件发生率，以及生命体征、体格检查、心电图和临床实验室检查的临床显著变化；CBP-1019 的 MTD，RP2D

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

1）Ⅰa 期：评估 CBP-1019 在晚期恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性；确定 CBP-1019 在晚期恶性肿瘤患者的最大耐受剂量（MTD）和Ⅱ期推荐剂量（RP2D）； 2）Ⅰb/Ⅱ期：评估 CBP-1019 在晚期恶性肿瘤患者中的客观缓解率（ORR）。

研究设计

研究类型: Interventional
主要目的: 单臂试验
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁至无上限（—）
性别: All

入选标准

•理解并自愿签署知情同意书（ICF），经研究者判断可遵守方案者；
•男性或女性，签署 ICF 时≥18 岁；
•研究者评估预期生存期≥3 个月；
•经组织学或细胞学确诊的如下肿瘤类型的患者符合入选标准：
•对于 Ia 期/Ib 期，经组织学或细胞学确诊为晚期实体瘤（首选但不限于妇科肿瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌及其它罕见瘤肿）的患者。
•II 期分为 3 个队列：
•队列 1：经组织学或细胞学诊断的晚期高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、卵巢透明细胞癌（OCCC），输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，这些患者既往接受过 1 至 3 线全身系统治疗（OCCC 既往接受过至少 1 线全身系统治疗可以参加本研究）。
•a) 辅助治疗± 新辅助治疗视为一线治疗；
•b) 维持治疗（如贝伐珠单抗、PARP 抑制剂）将被视为前一治疗线的一部分（即不独立计算）；
•c) 在没有进展的情况下，因毒性而改变的疗法将被视为同一线疗法的一部分（即不独立计算）；
•d) 荷尔蒙疗法将被视为单独的一条治疗线，除非该疗法是作为维持治疗使用的。
•队列 2：经组织学或细胞学诊断晚期子宫内膜癌患者，既往至少接受过一线含铂化疗。
•队列 3：经组织学或细胞学诊断的其它晚期肿瘤（如消化道肿瘤、前列腺癌、肺癌等）患者。
•能够提供肿瘤组织样本以进行 FRα和 TRPV6 的检测，但 Ia 期低剂量水平（给药方案 1 中≤2.0 mg/kg）不强制要求提供肿瘤组织样本。由中心实验室对既往可用的存档或筛选时获得的新鲜肿瘤组织样本进行 IHC 检测以确定肿瘤 FRα和 TRPV6 的表达；
•既往标准治疗失败、毒性不耐受或无标准治疗；
•末次抗肿瘤治疗后发生符合 RECIST 1.1 规定的疾病进展；
•具有符合 RECIST 1.1 标准的至少一个可测量病灶，既往接受过放疗的病灶只有该病灶出现明确进展才视为可测量病灶。Ia 期给药方案 1 中≤2.0 mg/kg 剂量组的患者，对病灶可评估性不做强制要求；
•主要器官功能水平符合如下要求：
•中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；
•血小板（PLT）≥100×109/L；
•血红蛋白（Hb）≥100 g/L；
•总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），存在肝转移者≤2×ULN；
•丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤1.5×ULN，存在肝转移者≤2×ULN；
•血清肌酐＜1.5 倍 ULN 或肌酐清除率（CCr）≥60 mL/min（注：仅在血清肌酐≥1.5 倍 ULN 时需要确认肌酐清除率），肌酐清除率根据 Cockcroft -Gault 公式计算；
•尿常规蛋白结果<2+；若尿蛋白≥2+，应测定 24 小时尿蛋白定量或计算尿蛋白 / 肌酐比值，尿蛋白≤1g/24 小时或尿蛋白 / 肌酐比值≤0.5 方可参加本研究；
•活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN，接受普通肝素的患者的 APTT 须为 1.5-2.5×ULN 或在研究者认为可接受的范围内；国际标准化比值（INR）≤1.5，接受华法林的患者的 INR 须为 2.0-3.0 或在研究者认为可接受的范围内；
•左室射血分数（LVEF）≥50%或正常值下限（LLN），QTcF≤450 msec （男性）或 QTcF≤470 msec（女性）。
•育龄期女性（WOCBP）患者愿意在签署知情同意至治疗结束后 6 个月内，或男性患者愿意在签署知情同意至治疗结束后 3 个月内，采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器 IUD、避孕药或避孕套）。

排除标准

•已知或怀疑对 CBP-1019 或其辅料中任何成分过敏；
•既往接受过由 exatecan 衍生物（拓扑异构酶 I 抑制剂）组成的抗体偶联药物的治疗;
•CBP-1019 首次给药前 5 年内患有其他的恶性肿瘤；被认为临床已治愈的早期恶性肿瘤（原位癌或 I 期肿瘤）除外，如基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌和浅表性膀胱癌等；
•存在中枢神经系统（CNS）转移和 / 或癌性脑膜炎；经治疗后的脑转移患者，如脑转移病灶稳定至少 1 个月，没有新的或扩大的脑转移证据，且在 CBP-1019 首次给药前 3 天停用类固醇治疗者，可以参加本研究；
•控制不佳的胸腔积液、心包积液或腹水，或需要反复引流者，如需行每月一次或更频繁的引流，或在 CBP-1019 首次给药前 2 周内进行引流；
•既往抗肿瘤治疗的洗脱期尚未结束。每种治疗的洗脱期应由研究者和申办者基于科学依据（临床表现和实验室检查结果、近期治疗 / 干预的临床显著不良事件的恢复、既往药物的半衰期等）确定。然而，基于时间的洗脱期仍列在下面供参考：
•CBP-1019 首次给药前 4 周内，接受过重大手术干预或正处于手术恢复期且研究者判断参加临床试验存在风险；
•CBP-1019 首次给药前 4 周内，接受过抗肿瘤化疗（亚硝基脲或丝裂霉素末次化疗需待 6 周）、放疗（局部姑息放疗超过 1 周的除外）、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗或参加过其他临床研究（非干预性研究或干预性研究随访期除外）。允许针对骨转移病灶的地诺单抗或双膦酸盐类药物治疗，但参加研究时此类药物需处于稳定的治疗剂量；
•CBP-1019 首次给药前 2 周内，接受过抗肿瘤中药方剂或中成药、输血或血液制品、使用造血刺激因子和其他药物纠正血细胞数。
•既往抗肿瘤治疗后毒性未缓解，即未消退至基线、NCI CTCAE（5.0 版）规定的 0-1 级（脱发、皮肤色素改变或≤2 级的神经毒性除外）；存在未愈合的伤口；研究者合理预期不会被研究药物加重的不可逆毒性（如听力损失等），可以参加本研究；
•存在原因不明的发热> 38.5°C（肿瘤性发热患者由研究者判断是否可以参加本研究）、持续的或活动性感染（CBP-1019 首次给药前 1 周内发生需要静脉注射抗生素治疗）；
•乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）拷贝数≥500 IU/mL 或 2500 copies 或参研中心阳性检测值下限；HBV 感染经治疗后 HBsAg（-）、乙肝核心抗体（HBcAb）（+）且 HBV DNA 拷贝数≥500 IU/mL 或 2500 copies 或参研中心阳性检测值下限；丙肝抗体（HCV Ab）阳性且丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）≥所在研究中心 ULN；在首次使用 CBP-1019 前 12 个月内有确定的艾滋病机会性感染病史；有肝硬化（Child-Pugh B 级或 C 级）病史或梅毒活动性感染者（既往梅毒感染如经过系统性治疗，目前已证实处于治愈或者稳定的情况除外）；
•存在纽约心脏病协会（NYHA）功能分类（详见附录 3）为Ⅲ/Ⅳ级的充血性心力衰竭，或经治疗干预仍无法有效控制的心律失常，具有 QT 间期延长风险或正在使用已知可能引起 QT 间期延长的药物，难治性高血压（血压控制在 140/90 mmHg 以下的高血压患者除外）
•CBP-1019 首次给药前 6 个月有临床严重的血管疾病，包括急性的动静脉栓塞、急性栓塞性动脉炎、血栓性静脉炎、急性肺栓塞、急性冠脉综合症（包括心肌梗塞、不稳定性心绞痛等）、急性脑血管疾病、弥散性血管内凝血等；
•CBP-1019 首次给药前 4 周内有活动性出血性疾病或其他≥3 级出血史；因肿瘤转移灶明显入侵大动脉导致具有较高的出血风险；
•有因晚期恶性肿瘤或其并发症或严重肺部原发疾病导致的休息时中度或重度呼吸困难史，或当前需要连续吸氧治疗，或目前患有间质性肺疾病（ILD）、重度慢性阻塞性肺病、重度肺功能不全、有症状的支气管痉挛等病史，CBP-1019 首次给药前 3 周内存在咯血（每次咯血量≥2.5 mL）；
•CBP-1019 首次给药前 6 个月内有接受治疗的胃肠道活动性溃疡、穿孔和 / 或瘘管病史，CBP-1019 首次给药前 3 个月内活动性胃肠道出血（如呕血、便血或黑便）且无痊愈的内镜或结肠镜检查证据；
•存在控制不佳的其他伴随疾病，如糖尿病等。
•注：筛选期患者，如空腹血糖≥10 mmol/L 或 138 mg/dL 者，需加做糖化血红蛋白，如糖化血红蛋白≥7%不可入组；
•存在 NCI-CTCAE（5.0 版）规定的＞2 级周围神经病变、既往癫痫、精神性疾病病史，CBP-1019 首次给药前 6 个月内药物滥用史或 3 个月内酗酒史；酗酒定义为每周饮酒多于 14 单位，1 单位=285 mL 啤酒=25 mL 白酒=80 mL 葡萄酒；
•存在自身免疫病、免疫缺陷病和器官移植史。以下自身免疫病除外：
•仅通过激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退；
•无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；
•已控制的乳糜泻；
•CBP-1019 首次给药前 30 天内接种活病毒疫苗。允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗；
•正在或预期使用细胞色素酶 P450 3A4（CYP3A4）强诱导剂或强抑制剂；
•根据研究者的判断，存在可能混淆试验结果、干扰患者参与全程试验或不符合患者参加试验最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据。

结局指标

主要结局

Ⅰa 期：评估剂量限制性毒性、治疗期间不良事件、治疗相关不良事件、严重不良事件发生率，以及生命体征、体格检查、心电图和临床实验室检查的临床显著变化；CBP-1019 的 MTD，RP2D

时间窗: DLT 窗(第一个治疗周期 D1-D28)、筛选期（D1-D28）、每个治疗期（D1-D28）

ORR（Ib/II 期）

时间窗: 每个治疗期(D1-D28)

次要结局

分别根据 RECIST（1.1 版）评价实体瘤的 ORR（仅 Ia 期）、DoR、DCR、TTR、PFS 和 OS 等；(筛选期（D1-D28）、每个治疗期（D1-D28）、EOT)
探索 CBP-1019、DX-8951 和 G-DX-8951 的血药浓度 / 暴露量与疗效、安全性等的相关性（仅Ⅰb/Ⅱ期）(筛选期（D1-D28）、每个治疗期)
评估 DLTs、TEAEs、治疗相关不良事件、SAEs 发生率，以及生命体征、体格检查、ECG 和临床实验室检查的临床显著变化（仅 Ib/II 期）；(筛选期（D1-D28）、每个治疗期（D1-D28）、EOT)
PK 指标：CBP-1019、DX-8951 和 G- DX-8951 的 PK 参数。如适用的情况下，也可能对 AUCss、Cmax,ss、Cmin,ss、蓄积比（Racc）等进行分析；(筛选期（D1-D28）、每个治疗期（D1-D28）、EOT)
免疫原性：抗 CBP-1019 的抗药抗体（ADA）及中和抗体（Nab）；(筛选期（D1-D28）、每个治疗期（D1-D28）、EOT)
与 CBP-1019 疗效相关的生物标志物，包括 FRα和 TRPV6 ；(筛选期（D1-D28）、每个治疗期)
CBP-1019 在人体内的代谢产物信息等(筛选期（D1-D28）、每个治疗期)

研究者

发起方

同宜医药（合肥）有限公司

研究点 (22)

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